セファロスポリンファミリーはどのようにして成功したのでしょうか? 「どの世代にも才能ある人材は現れる」と言える

セファロスポリンの起源：微生物間の「友好的な力」

17 世紀、アントニー・ファン・レーウェンフックが自家製の顕微鏡を使って初めて細菌を観察しました。その後、ルイ・パスツールとロベルト・コッホは、さまざまな病気の動物や植物からさまざまな病原性微生物を次々と分離しました。

ルイ・パスツール ロベルト・コッホ

画像出典: インターネット

しかし、問題は、これらの病原微生物をどのように排除するかということです。

抗生物質が誕生し、その戦略は、野蛮人を使って野蛮人と戦い、微生物の武器を使って微生物と戦うことです。この物質は、薬効のある微生物によって分泌され、別の種類の病原性微生物を破壊したり、その成長を遅らせたりすることができます。ペニシリンとストレプトマイシンの出現以来、抗生物質は薬剤の巨大なカテゴリーになりました。最も重要かつ広く使用されている抗生物質の 1 つは、よく知られているセファロスポリンです。

セフトリアキソンの歴史：「川から障壁を抜け出す道を切り開く」

1940年代、イタリアの多くの都市は衛生状態の悪さから腸チフスの流行に悩まされていましたが、カリアリのある地域では、人々が下水の流れる川で泳いだり、川で獲れた生の魚を食べたりしていたにもかかわらず、病気になる人はほとんどいませんでした。この現象に気づいたのは、すでにペニシリンについて学び、微生物学の研究も行っていたイタリアのカリアリ大学の医学教授、ジュゼッペ・ブロッツ氏でした。そこで彼は、川の微生物によって生成される病原菌と戦うことができる物質が川の中にあるのではないかと疑った。その後、彼は川の水をアガロース培地で培養し、セファロスポリウム菌を入手しました。 21年間も当初の意図を貫いた後、1961年にブロッツはオックスフォード大学のガイ・ニュートンとエドワード・エイブラハムとともにセファロスポリンCを発見しました。これが臨床現場で使用できる最初のセファロスポリン、セフトリアキソンの誕生です。 【1】

ジュゼッペ・ブロッツ

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小さな分子がどのようにしてこれほど大きなエネルギーを放出し、細胞の成長を阻害できるのでしょうか?

これは細菌細胞膜合成に必要なペニシリン結合タンパク質に関係しています。セファロスポリンはこのタンパク質と競合的に結合し、細菌の派生に必要な原材料を奪い取り、最終的に細菌を死滅させます。

しかし、セファロスポリンの初期のプログラムは完全には開発されていませんでした。その比較的単純な構造のため、炭素 7 側鎖に α-アミノ基が存在します。この構造は天敵であるβ-ラクタマーゼによって加水分解されやすく、ペニシリン結合タンパク質との親和性も低いため、薬の活力が大きく低下します。

セファロスポリンの分子構造 画像出典：著者による描画

そこで科学者たちは、この新しい抗菌薬に適した武器、つまり側鎖の改変を探し始めた。セファロスポリンは、さまざまな薬剤耐性菌とのチェスゲームを正式に開始しました。

「攻撃的な」セファロスポリンは、格闘技の強さを高めるために隔離された状態で練習しながら、不屈の精神を身につけていった。第二世代から第五世代まで、セファロスポリンは世代ごとに安定性が向上し、抗菌剤の種類も継続的に拡大され、今日の抗菌界における万能のACEへと徐々に進化してきました。

セファロスポリン系薬剤：各世代に固有のスキルがある

薬物研究が継続的に深まるにつれて、セファロスポリン系薬物が次々と開発され、徐々に大きなセファロスポリン系薬物ファミリーが形成されました。セファロスポリンはブロンズから始まり、モンスターと戦いました。過去70年間、彼はシルバー、ゴールド、プラチナを経て、ついにダイヤモンドレベルに到達しました。

第一世代セファロスポリンの代表的な薬剤は主にセファレキシンとセフラジンです。

誕生したばかりの第一世代セファロスポリンは、悲惨な生涯を送る青銅薬としてスタートしました。この抗生物質は、その後の3世代のセファロスポリンよりもグラム陽性菌に対して効果的でしたが、β-ラクタマーゼによって容易に加水分解されるという致命的な弱点があったため、グラム陰性菌に対しては依然として効果を発揮しませんでした。さらに、腎毒性も最も強いです。

第二世代セファロスポリンの代表的な薬剤としては、主にセフロキシム、セファクロルなどが挙げられます。

シルバーステージのセファロスポリンは攻撃範囲が広くなります。グラム陰性細菌に対して顕著な効果があるだけでなく、嫌気性細菌に対しても一定の効果があり、腎臓に対する毒性もほとんどありません。しかし、神はそれに対して扉を開き、同時に窓を閉じました。過去 3 世代のグラム陽性菌に対する抗菌特性は、第 1 世代に匹敵しませんでした。おそらく、「ケーキを食べて、ケーキも残しておくことはできない」ということも知っていたのでしょう。

第三世代セファロスポリンの主な代表薬は、セフィキシム、セフトリアキソン、セフォペラゾンです。

現時点では、β-ラクタマーゼは、グラム陰性菌に強い効果を持ち、抗菌スペクトルが広く、腸内細菌科と緑膿菌の2つの「都市」を制圧することに成功し、腎臓に対して基本的に無毒であるセファロスポリンに対する脅威は小さくなっています。しかし、その効果には限界があり、グラム陽性菌に対しては弱く、黄色ブドウ球菌感染症の制御には使用できません。

第4世代セファロスポリン薬はセフピロムに代表されます。

第 3 世代をベースにした第 4 世代のセファロスポリンは非常に安定しています。グラム陰性菌に対する攻撃速度が遅すぎるためか、科学者らは、第3世代セファロスポリンよりも5～7倍速い「高速道路」を建設した。 【2,3】今回、ついにグラム陽性菌とグラム陰性菌に対する二重のブレークスルーを達成しました。

第5世代セファロスポリンの代表的な薬剤は主にセフロキシムとセフトリアキソンです。

セファロスポリンファミリーの第 5 世代の代表。画像出典：著者による描画

安定性の向上と探索範囲の拡大に加え、ダイヤモンドレベルのセファロスポリンは、メチシリン耐性黄色ブドウ球菌（通称「スーパーバクテリア」）のコード遺伝子であるペニシリン結合タンパク質 2a と効果的に結合することもできます。これにより、薬剤耐性グラム陽性球菌に対する抗菌活性が大幅に強化されます。これは、これまでの他のセファロスポリン系薬剤にはなかった特徴です。

薬物の禁忌：友軍からの「反撃」に注意

最新の研究調査によると、我が国では抗生物質の乱用により毎年7万人以上が死亡しています。

循環器系への悪影響を防ぎ、異常な血圧や不整脈などの副作用の発生を減らすために、セファロスポリンの使用中は飲酒を避けてください。

第二次世界大戦中のある日、コペンハーゲンにあるデンマークの製薬会社の生物学研究所所長エリック・ヤコブセンは、いつものように昼食にサンドイッチを食べ、ビールを1本飲んだ。しばらくすると、彼は何かがおかしいと感じました。吐き気やめまいを感じ、頭の中の血管が激しく鼓動していました。当時、彼は自分自身の腸内寄生虫の治療にジスルフィラムの有効性をテストしていた。不思議なことに、彼はこれまでこのような感覚を味わったことがなかった。飲酒していないときも、家族も飲酒していないときも、だが、薬物をテストし、彼と一緒に飲酒していた同僚たちはこのような感覚を味わったのだ。科学に専念すれば、科学はあなたに報いてくれるでしょう。一連の分析と実験を経て、彼はついにジスルフィラム反応を発見しました。

ジスルフィラム反応: これらの薬は肝臓のアセトアルデヒド脱水素酵素を阻害することで作用し、血液中にアセトアルデヒドを蓄積させます。血液中のアセトアルデヒドは、血管拡張、血管透過性の増加、血漿の血管外漏出、反射性交感神経興奮を引き起こす可能性があります。人は興奮すると「顔が赤くなり、心臓の鼓動が速くなります。」人々はそれを心臓の動悸だと思っています。しかし、実はそれは突然死が迫っている兆候なのです。

だから、セファレキシンをアルコールと混ぜて飲んでください！

セファロスポリンを服用している患者は、アセトアルデヒド脱水素酵素が阻害されてから回復するまでに 4 ～ 5 日かかるため、服用中および服用中止後 5 ～ 7 日間は飲酒しないでください。同時に、エタノールを含む医薬品の使用は避け、特に高齢者や心臓血管疾患の患者は、皮膚の消毒や冷却のための拭き取りにエタノールを使用しないでください。 【4】

セファロスポリン系抗生物質と制酸剤（オメプラゾールなど）を併用すると、セファロスポリンの吸収が減少します。

「すべての薬はある程度は毒である。」患者の肝臓または腎臓の感染症が軽度の場合は、経口投与が推奨されます。全身感染が重篤な場合は点滴静注を行い、プッシュ注射は極力避けます。

セファロスポリンの未来：強力な同盟、敵を倒す方法

2021年の世界統計によると、第3世代セファロスポリンは全セファロスポリンの市場シェアの60％を占め、現在臨床現場で最も広く使用されています。

新しいセファロスポリンの研究開発は止まっていません。抗生物質の乱用と細菌の進化により、多剤耐性菌が出現しました。細菌の薬剤耐性を調べることで、細菌の検出率が間接的に反映されます。 2014年から2019年にかけて、第三世代セファロスポリンに対する大腸菌の全国耐性率は59.7%から51.9%に減少し、四川省の耐性率は55.9%から50.2%に減少した。全体的な検出率は依然として高く、細菌が強い薬剤耐性を持っていることを示しています。第三世代セファロスポリンに対する肺炎桿菌の耐性率は全国で36.9%から31.9%に減少したが、四川省では27.6%から28.5%に増加しており、重点分野における抗生物質の合理的な使用と院内感染予防・抑制の監督を強化する必要があることが示唆された。上記の分析によると、安全で効果的な新しい抗生物質を求める需要は依然として大きいことがわかります。 【6,7】(2020-11-19)[2020-10-10]。

2020年、アレクラ・セラピューティクス社は、セフィキシムとエンメタゾバクタムを組み合わせたセファロスポリンとβ-ラクタマーゼ阻害剤の組み合わせであるエクスブリペップ（セフェピム-エンメタゾバクタム）を開発しました。複雑性尿路感染症の治療を目的とした第I相臨床試験4件、第II相臨床試験1件、第III相臨床試験1件を経て、2024年2月に米国食品医薬品局（FDA）の承認を取得しました。

2020年に、我が国で実施された第I相臨床試験では、セリンおよびβ-ラクタマーゼを同時に阻害する二環式ボロネート化合物であるタニボルバクタム（VNRX.5133）をセフェピムと併用して多剤耐性細菌感染症を治療したところ、健康な中国人ボランティアにおいて良好な安全性と忍容性が示されました。 【5，8】

参考文献:

【1】https://blog.sciencenet.cn/blog-28871-548363.html

【2】徐長生、陳国華、梁美峰。第4世代セファロスポリンの特性と応用展望[J]江蘇省薬学臨床研究、2001年、9(4):6-7。 DOI:10.3969/j.issn.1673-7806.2001.04.002。

【3】Hancock RE, Bellido F. 第4世代セファロスポリンのin vitro抗菌活性。 Jケモザー。 1996年2月;8補足2:​​31-6。 PMID: 8738844。

【4】Wang Moli、Yu Cuiling、Chen Zhihui 他薬剤誘発性ジスルフィラム様反応の診断、治療および看護[J]。デジタルユーザー、2017、23(36):242。DOI: 10.3969/j.issn.1009-0843.2017.36.222。

【5】Wang X, Zhao C, Wang Q, Wang Z, Liang X, Zhang F, Zhang Y, Meng H, Chen H, Li S, Zhou C, Li H, Wang H. 新規β-ラクタマーゼ阻害剤タニボルバクタム（VNRX-5133）のセフェピムまたはメロペネムとの併用による中国からのMDRグラム陰性細菌分離株に対するin vitro活性。 J 抗菌化学者。 2020年7月1日;75(7):1850-1858.出典：10.1093/jac/dkaa053.訂正箇所：J Antimicrob Chemother。 2020年7月1日;75(7):2019.出典：10.1093/jac/dkaa132. PMID: 32154866。

【6】2014年全国細菌耐性モニタリング報告書[J]中国薬剤師免許, 2016, 13(02): 3-8.

【7】国家衛生健康委員会の合理的薬物使用に関する専門委員会、国家細菌耐性モニタリングネットワーク。 2019年全国細菌耐性モニタリング報告書（簡易版）[EB/OL]。

【8】Kaye KS, Belley A, Barth P, Lahlou O, Knechtle P, Motta P, Velicitat P. 複雑性尿路感染症または急性腎盂腎炎患者におけるセフェピム/エンメタゾバクタムとピペラシリン/タゾバクタムの臨床治癒および微生物除菌に対する効果：ランダム化臨床試験。ジャマ。 2022年10月4日;328(13):1304-1314.出典：10.1001/jama.2022.17034. PMID: 36194218; PMCID: PMC9533186。

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