抗生物質の乱用問題をどう解決するか？代替案を見つけたい

制作：中国科学普及協会

著者: Yu Yajing、Feng Jie (中国科学院微生物研究所)

プロデューサー: 中国科学博覧会

編集者注：科学技術の仕事の謎を解明するために、中国の最先端技術プロジェクトは「私と私の研究」と題する一連の記事を立ち上げ、科学者に独自の記事を書いて科学研究の経験を共有し、科学の世界を創造するよう呼びかけました。科学技術の最前線に立つ探検家たちと一緒に、情熱、挑戦、驚きに満ちた旅に出ましょう。

2019年には、世界中で約495万人が薬剤耐性菌感染症で亡くなり、そのうち127万人が抗生物質耐性に直接関連していました。薬剤耐性菌感染症は、虚血性心疾患と脳卒中に次いで、世界中で3番目に多い死亡原因となっている。

20世紀に誕生して以来、抗生物質は人類が病原菌と戦う強力な武器となり、人間の平均寿命は20年以上延びました。しかし、抗生物質耐性（AMR）の問題が深刻化するにつれ、人類は病原体との戦いにおいて新たな課題に直面しています。

一方で、AMR により、肺炎、結核、淋病などの感染症の治療がますます困難になっています。効果的な解決策がなければ、2050年までに年間1,000万人以上が死亡し、抗生物質耐性ががんを上回り、人類の死因の第1位になると予測されています。

一方、AMR は入院の繰り返しや長期化につながり、医療費の大きな負担となる可能性もあります。 2030年までに、AMRにより世界のGDPが少なくとも年間3.4兆米ドル減少し、特に発展途上国を中心に世界中で約2,400万人が貧困に陥ると推定されています。 AMR が効果的に制御されなければ、世界的な公衆衛生および社会経済危機を引き起こす可能性があります。

抗生物質耐性のリスクに対処するため、国連は17の持続可能な開発目標（SDGs）の中で「健康と福祉」を特に強調し、メチシリン耐性黄色ブドウ球菌（MRSA）や第三世代セファロスポリン耐性大腸菌（3GC）などの特定の薬剤耐性病原体の血流感染モニタリングを含むAMRモニタリング指標を盛り込んだ。

世界保健機関（WHO）は2015年に「薬剤耐性に関する世界行動計画」を提唱し、2023年には「薬剤耐性細菌感染症への対応に関する人間の健康分野の戦略的および運用上の優先事項2025-2035」ガイドを発行しました。

自然界には抗生物質の他に、天然の殺菌剤も存在します。

科学者たちはまた、微生物からの微生物学的解決策を積極的に探しています。バクテリオファージ（略してファージ）は、細菌を特異的に食べるウイルスの一種であり、天然の殺菌剤です。

バクテリオファージを最初に発見したのは、イギリスのフェデリック・ウィリアム・トゥート博士でした。彼は培養皿の中に黄色ブドウ球菌を殺すことができる謎の物質があることに気づき、その細菌を食べるのはウイルスか他の生物かもしれないと大胆に推測しました。

彼は1915年にその研究結果を発表したが、ほとんど注目されなかった。

1917年、フランスの科学者フェリックス・デレルも、細菌を殺すことができるこれらの不思議な物質を観察しました。彼は、いくつかの生命体が細菌を殺すことで細菌培養培地上に「透明な斑点」を形成するのを観察し、これらの生命体を「バクテリオファージ」と名付け、バクテリオファージを使って人間の細菌感染症を治療し、大きな成功を収めました。

彼はノーベル賞にも何度もノミネートされましたが、残念ながら最終的には受賞しませんでした。

その後の 20 年間は、ファージ研究における最初の小規模なブームとなり、研究者や臨床医は細菌感染症に対するファージ治療の研究に急速に取り組みました。抗生物質が金よりも価値があった時代には、バクテリオファージは抗菌治療薬として広く使用されていました。

このコンピューターシミュレーションされたファージのようなバクテリオファージは、抗生物質ではできない方法で感染を排除することができます。

（画像出典：https://www.popsci.com/health/antibiotic-resistance-phage-therapy/）

抗生物質の時代では、バクテリオファージの応用はその特異性のために制限されています。特定の標的微生物を殺すには、特定のファージが必要であり、これは鍵で錠前を開けることに相当します。適切なファージが見つからない場合、対応する細菌感染症の治療は困難になります。適切なファージを見つけるのは時間がかかり、費用もかかるため、ファージ療法は徐々に無視されるようになっています。

抗生物質耐性の問題がますます深刻になるにつれ、バクテリオファージが新たな注目を集めています。

最もセンセーショナルな事例の一つは、2020年に米国カリフォルニア大学のトム・パターソン教授がエジプト旅行中に不幸にも「スーパーバクテリア」アシネトバクター・バウマニに感染したことだ。あらゆる薬剤では重篤な全身感染を制御できませんでした。カリフォルニア大学サンディエゴ校グローバルヘルス研究所所長で感染症疫学者でもある妻のステファニー・ストラスディーさんは、細菌の「天敵」であるバクテリオファージを使って夫の感染症を治すことに成功した。この事例はファージ療法の発展を促進した。

より広い応用のために、徐々に改良されたファージ

先ほど述べたように、ファージの特異性は諸刃の剣です。ファージの宿主特異性を保証する一方で、ファージの宿主範囲も制限します。では、人工的な設計によってバクテリオファージに異なるタイプの宿主を認識する能力を与えることは可能でしょうか?

これが実現できれば、どこを狙ってもファージ攻撃が可能になります。

興味深いのは、私たちがこの技術をある程度制御できるようになったことです。科学者たちは、これらの改変されたファージを「改変ファージ」と呼んでいます。

科学者たちはバクテリオファージを遺伝子操作し、構築された人工ファージに、ファージの宿主範囲の変更や抗菌効果の強化など、より多様な機能を持たせました。これはファージにもっと強力な武器を与え、細菌をより効果的に殺すことができるようにするようなものです。

私が勤務する中国科学院微生物研究所では、この方向で研究を行うために、病原体耐性とバクテリオファージ制御に関する特別研究グループを設立しました。

私が率いるチームは、病原体の薬剤耐性とファージ制御に焦点を当てています。私たちは、細菌耐性を制御するための理論的根拠を提供することを目的として、薬剤耐性のメカニズム、新しい薬剤耐性遺伝子とその拡散を研究しています。同時に、多剤耐性菌を排除できるバクテリオファージを研究し、病原体との相互作用を明らかにして、新たな予防・制御戦略を見つけます。

呉林環氏のチームは、微生物ゲノムデータのマイニングと利用に取り組んでおり、微生物資源の開発効率を向上させ、合成生物学の発展を促進することを目指しています。細菌耐性の問題を解決するために、2つの研究グループは意気投合し、合成生物学の戦略を使用してバクテリオファージを変換し、ファージがさまざまな細菌を殺せるようにしました。

ファージ療法は細菌耐性との戦いにおける新たな方向性です。このプロセスでは、受容体結合タンパク質 (RBP) が重要な役割を果たします。ファージの「扉の鍵」と考えることができます。これはファージの尾部に位置し、抗体のように細菌の表面にある受容体を認識して結合します。これは、ファージが細菌に感染するための最初の重要なステップです。

薬剤耐性の問題に対処するため、私たちの科学研究チームは、さまざまな地域の下水サンプルから 114 個のバクテリオファージを分離し、238 個のクレブシエラ・ニューモニエ菌株に対する溶解効果をテストしました。これらのファージの宿主範囲とゲノムを研究することで、さまざまな種類のクレブシエラ・ニューモニエの受容体結合タンパク質を発見しました。それは、さまざまな細菌に適した武器を選択できる「兵器庫」を構築したようなものです。

しかし、ファージにはさまざまな種類があり、それらを評価するための完璧な基準は存在しません。この問題を解決するために、研究者たちはバクテリオファージを巧みに汎用シャーシとして選択し、さまざまな病原体の受容体結合タンパク質を運び、それらを殺すことができるようにした。

テストと実験的検証の後、このように改変されたファージの宿主範囲は受容体結合タンパク質と一致しており、臨床株を溶解する能力も実証されました。このようにして、当社の科学研究者は、さまざまな病原体に合わせて設計されたファージをカスタマイズし、正確な殺菌を実施することができます。

たとえば、カスタマイズされた薬物送達システムにより、研究者はファージを設計して抗生物質やその他の薬物を運び、特定の細菌に放出することができます。例えば、バクテリオファージは抗生物質を運び、薬剤耐性菌の感染部位を正確に標的とし、適切なタイミングと場所で薬剤を放出するように設計されています。この方法は、薬物の副作用を大幅に軽減し、対応する治療効果を向上させることができます。

もう一つの例としては、環境モニタリングとバイオセンサーがあります。改変されたファージは、特定の細菌が生息する環境で光ったり、色を変えたりするように改変することができます。このタイプのファージを水サンプルに加えると、水中に特定の細菌が存在する場合、ファージがこれらの細菌に感染して溶解し、水サンプルに目に見える信号（発光や色の変化など）が生成され、水質の細菌汚染を迅速に検出することができます。これは公衆衛生と環境モニタリングにおいて重要な応用価値を持っています。

結論

私たちのチームが開発した新しい方法は、合成ファージ治療薬の開発プロセスを簡素化し、研究者が特定の細菌に合わせたファージを迅速に設計するのに役立つ標準化されたプラットフォームを提供します。これは、将来、さまざまな薬剤耐性菌に、より効率的かつ正確に対処できるようになることを意味します。さらに、この標準化されたプラットフォームは、規制プロセスの標準化と安全性と有効性の確保に役立ち、ファージ療法の広範な応用への道を開きます。

今後、当チームは、世界各地で蔓延している各種病原体に関する疫学調査・分析を実施し、各地域における病原体の蔓延状況を総括・結論づけるとともに、病原体の開発動向を評価し、精密ファージ療法の拡大に有効な情報を提供します。細菌もファージに反撃してファージの殺傷効果に抵抗するため、合理的な設計と改良によりファージシャーシをより安全かつ効率的にし、病原体による感染症を治療するためのより強力な武器を搭載できるようにします。