蚊に刺されるとすごくかゆいです！あなたの脳はかゆみ信号を通して一体何を伝えようとしているのでしょうか？

リヴァイアサンプレス:

蚊に刺されたとき、かゆみが耐えられない場合、多くの人は傷口を爪で強く押さえるでしょう。この短い軽い痛みは、かゆみを少し和らげることができます。急性のかゆみは一時的なものなので大した問題ではありませんが、慢性のかゆみは非常に苦痛です。かゆみは長期間続き、非常に激しい場合もあります。掻けば掻くほど、かゆみが増します。かゆければかゆくなるほど、掻きたくなります。こうなると、ますます痒くなって掻きむしるという悪循環に陥り、痒みがひどくなればなるほど掻きむしる…時間が経つにつれて、皮膚は炎症を起こし、腫れ、ひび割れが生じ、患部は荒れて鱗状になります。重症の場合は、睡眠や日常生活にも影響が出る可能性があります。

あなたの脳はかゆみ信号を通して一体何を伝えようとしているのでしょうか？

かゆみは、科学者が長い間解明できなかった人間の基本的な感情であり、単なる蚊に刺されただけでも引き起こされる可能性がある。何世紀にもわたる研究にもかかわらず、かゆみに関する私たちの理解には依然として多くの問題が残っています。

かゆみは最も恐ろしい感覚の一つであると、2人の科学者がImmunity誌のレビューで述べている[1]。ダンテの『神曲』では、贋作者は「強烈で逃れられない痒み」に永遠に悩まされる。しかし、研究者らは「過去360年間、かゆみの治療において実質的な進歩はほとんどなかった」と指摘した。

慢性的な痒みは非常にひどいため、ダンテの『神曲』では詐欺や反逆行為を犯した地獄の魂が受ける罰として描かれており、ギュスターヴ・ドレによる 1892 年のこのイラストにもそれが描かれています。 © ウィキメディア・コモンズ

ようやく状況が好転し始めている。過去10年間で、科学者たちはこのイライラする感覚を理解する上である程度の進歩を遂げてきました。これにより、痛みなどの他の有害な刺激によって引き起こされるかゆみを軽減できます。研究者たちは、かゆみを誘発する植物で被験者を刺激したり、マウスのかゆみ関連遺伝子を削除したりすることで、かゆみの種類を区別し始めている。

この広範囲にわたる研究は、虫刺されやツタウルシなどによって引き起こされるヒスタミンによる一般的な急性のかゆみの理解を超えて、数週間、あるいは何年も続くこともあるこの痛みを伴うかゆみに関与する複雑なメカニズムと集団を明らかにしています。いわゆる慢性のかゆみは、体内の化学物質から神経障害まで、さまざまな要因によって引き起こされる可能性があり、多くの場合、原因や治療法はわかっていません。

© リ・サイエンス/Tumblr

この研究は単なる学術的な研究（あるいは蚊に刺された跡を早く消すための取り組み）以上のものです。急性のかゆみは短期間で治まりますが、慢性のかゆみは毎年約 7% の人を悩ませ、5 人に 1 人は生涯に一度は経験することになります。ひどく絶えず掻きむしりたいという衝動に加え、この症状はうつ病、睡眠不足、生活の質の大幅な低下につながる可能性があります。 「慢性的な痛みと同じくらい壊滅的な症状を引き起こす可能性がある」とイェール大学医学部のかゆみ研究者ロバート・ラモット氏は言う。

そして、痛みは実はかゆみの物語の始まりなのです。

かゆみの特定

過去 1 世紀にわたり、かゆみは一般的に痛みの軽度な症状であると考えられてきました。たとえば、1920 年代初頭、オーストリア系ドイツ人の生理学者で痛みの研究者であるマックス・フォン・フライは、軽い皮膚のチクチク感によって被験者に痒みが生じるという影響力のある研究を記録しました。この概念はその後数十年にわたってかゆみ研究の分野に影響を与え続けました。

しかし、最終的には、かゆみは痛みの一部に過ぎないという考えは崩れ始めます。科学者たちは、痛みの強さを単に減らすだけでは痛みをかゆみに変えることはできず、また、かゆみの強さを増すだけでは痛みを変えることはできないと判断した。しかし、痛みとかゆみの神経経路は非常に類似しており、深く絡み合っているため、科学者は長年、この2つの反応が体内でどのように関連しているかを明確に理解していませんでした。

そして2007年、ついに『イッチ』は苦痛の影から抜け出し、自らの光の中に姿を現した。

© ミームベース - チーズバーガー

その年、ネイチャー誌[2]に画期的な論文が掲載され、かゆみに特異的に反応し痛みには反応しない中枢神経系の神経細胞上のタンパク質である、初のかゆみ専用受容体が報告されました。これは、かゆみの感覚が独自の別の経路を介して脳に到達する可能性があることを示唆しています。

セントルイスのワシントン大学医学部のZhou-Feng Chen氏とその同僚は、この受容体（ガストリン放出ペプチド受容体と呼ばれる）の遺伝子を欠損するように遺伝子操作されたマウスは、研究者がどんなに実験しても痛みは感じるものの、かゆみはほとんど感じないことを示した。[3]

「これはパラダイムシフトだ」と、セントルイスのワシントン大学医学部かゆみ研究センターの皮膚科医、ブライアン・キム氏は言う。ジン氏は、かゆみが独自の専用経路を持つ独立した感覚であることを明らかにしたことが、かゆみを理解する上で重要な進歩であると述べた。

最初の痒み受容体の発見以来、研究者らは慢性痒みに関与するサイトカインをさらに特定し、急性痒みと区別してきました。研究者らは、慢性のかゆみと急性のかゆみは、それぞれ異なるニューロン集団を通じて信号を伝達し、神経系を通る専用の経路に沿って移動することを発見した。研究者が健康なボランティアで慢性的なかゆみをシミュレートしたところ、磁気共鳴画像法によって、2種類のかゆみが異なる脳活動パターンを引き起こすことが示されました[4]。

これらの最も基本的な観察は、かゆみについて私たちがまだどれだけ学ぶ必要があるかを明らかにしています。しかし、それらはまた、慢性的なかゆみに苦しむ人々を助ける道を開くことにも役立ちます。この症状はひどく、例えば肝臓病を患っている人の中には、かゆみのために移植手術を受けた人もいるほどです。癌治療に必須の薬剤がかゆみを引き起こす可能性があるため、服用を中止することを選択する人もいます。

かゆみを引き起こす経路は数多くありますが、科学者たちはかゆみの情報を脊髄と脳に伝える2つの異なるサブタイプの神経を発見しました。ヒスタミン経路（左）は主に急性のかゆみに関与しており、蚊に刺されるなどの誘因によって体の免疫系が刺激され、ヒスタミンが放出されると、ヒスタミン受容体が活性化されます。非ヒスタミン性のかゆみ（右）は、サイトカインなどの免疫系分子、プロテアーゼと呼ばれる酵素、抗マラリア薬クロロキンなど、さまざまな内的および外的誘因によって引き起こされる可能性があります。いずれかの経路でトリガーが受容体を活性化すると、酵素が作動し、イオンチャネルが開き、神経が刺激されてかゆみの信号が脊髄と脳に送られます。 © ノウアブルマガジン

研究者たちは何年もの間、ヒスタミン誘発性のかゆみに注目してきた。これは単一の化合物によって引き起こされるため、研究が容易なタイプのかゆみである。実験者は、既知の刺激物を皮膚に塗布したり、皮膚に注射したりして、体内にヒスタミンの生成を促し、コルチゾールなどの抗ヒスタミン薬で緩和できるよく知られた腫れ反応を引き起こすことができます。しかし、慢性的なかゆみ（厳密に言えば、6 週間以上続くかゆみ）のほとんどのケースでは、ヒスタミンは関係ありません。慢性的なかゆみの原因は多岐にわたり、複雑です。

現在、科学者たちは慢性の非ヒスタミン性痒疹に研究の焦点を再び当てており、その多くは昔ながらの方法で、つまり人間や動物に痒みを与えるという方法で行われている。

一つずつ刺激する

かゆみを引き起こすのは見た目ほど簡単ではありません。非ヒスタミン性のかゆみをターゲットとするアプローチの 1 つは、一般にタイガークロー豆として知られる熱帯植物、ムクナ・プリンシピスの小さな棘で人や動物を刺激することです。

重要な一連の実験で、ラモット氏と彼の同僚は、先端の直径がわずか数マイクロメートルの毛を約10本取り、研究参加者の皮膚に約0.2ミリメートル挿入した。セッションは30秒間隔で20分間行われ、刺された人は刺すような痛み、焼けるような痛み、痒みなどの感覚とその強さを報告した。

研究によると、ムクナインと呼ばれる毛に含まれる化合物はすぐにかゆみを引き起こすが、多くの植物由来のかゆみ誘発化合物とは異なり、ヒスタミンを活性化しないことが明らかになっています。このため、ムクナは非ヒスタミン性痒み回路を研究するための強力なツールとなり、慢性痒みのメカニズムに関する洞察を提供できる可能性があります。

ムクナはマメ科の熱帯植物で、ヒスタミンを介さずに痒みを引き起こすことができるため、研究者は複雑な非ヒスタミン性痒みを研究することができます。電子顕微鏡写真では、ムクナ・プルリエンシス（A）の棘毛に小さな棘（B）があるのがわかります。研究者らは、手術用スポンジを使って毛を取り付け、「毛挿入器」（C）を作成し、これを人間に痒みを誘発する実験に使用した。 © 神経生理学ジャーナル

次に、ラモット氏とその同僚は、ムクナを使ってヒトの細胞を刺激し、どの受容体タンパク質がかゆみを感知して反応するかを解析する実験を行った。彼らは、PAR2 と PAR4 と呼ばれる 2 つの受容体に対する反応を発見しました。これらのかゆみ関連受容体を特定することで、薬物を潜在的な治療薬に近づけることができるかもしれません。

かゆみの根底にある原理をより深く理解し、かゆみと痛みを区別するために、ラモット氏とその同僚はマウスの引っ掻く行動の微妙な点を詳しく調べた。彼らは、かゆみを引き起こす引っかきと痛みを引き起こす引っかきを確実に区別するために、マウスのどこにさまざまな刺激を注入すればよいかを学習しました。

研究者たちは10年以上にわたり、受容体や神経経路など、マウスと人間のかゆみの生物学的特徴の類似性を活用してきた。これは、例えば同様の化学物質を注入し、行動の強度と持続時間（人間の場合は自己報告、マウスの場合は動き）を追跡するなど、両者を継続的に比較できるようになったことを意味します。

© gifs.com

一方、ジョンズ・ホプキンス大学の痒み研究者、シンジョン・ドン氏の研究室は、マウスを使って、痒みに本当に特化した神経終末を特定した。 「これらの神経が活性化すると、かゆみを感じますが、痛みは感じません」と彼は言います。研究者らは2012年にNature Neuroscience誌[5]に、これらの特殊なかゆみの神経経路をオフにすると、マウスはかゆみを引き起こす刺激に対して免疫を持つようになるが、痛みは依然として感じるという研究結果を発表しました。

他の研究者たちは、より純粋に実験的なかゆみを通して、かゆみの謎を解明しようと取り組んでいます。

当時京都大学の皮膚科学研究者であった生駒明彦氏とその同僚は、この問題に対処するために機械的なアプローチを採用しました。研究チームは化学物質に頼るのではなく、特定の周波数で振動する小さなコイルを開発した。研究チームが2013年にPAIN誌で発表したように[6]、コイルが人の顔の細い毛に接触すると、かゆみが生じ、完全に消えるまでに10分以上かかった。この研究は、ヒスタミンや他のかゆみを誘発する化学物質とは無関係に、皮膚の周囲にある特定のかゆみニューロンを科学者が特定するのに役立った。

どちらのアプローチも、かゆみの種類ごとに特有のニューロンと経路を特定することを目的としています。これは最終的に、科学者が長期にわたる慢性のかゆみを軽減できる薬を開発するのに役立つでしょう。しかし、かゆみの根底にある複雑な経路についてはまだ解明すべきことが多く、新たな受容体や神経細胞も発見され続けています。

痛みとの関係

かゆみは、魚類から霊長類まで、動物界全体で発生します。こうした進歩にもかかわらず、Xinzhong Dong氏とジョンズ・ホプキンス大学の同僚であるMark Lay氏は、2020年のAnnual Review of Neuroscienceで「かゆみの知覚は依然として大部分が謎のままである」と指摘した[7]。

第一に、進歩にもかかわらず、かゆみと痛みの絡み合った性質は依然として解明されていない。理由の一つは、どちらも自己保存から生じているということかもしれない。痛みが危険なものから離れるようにという合図となるのと同じように、かゆみは掻くことを促し、例えば寄生虫を追い払うことで感染を防ぐことができます。掻くことは、感染と戦うことができる局所免疫細胞を集めるのにも役立つようです。

かゆみと痛みの間には、時々掻く人にとっても馴染みのある奇妙な重なりがあります。掻くと軽い痛みが生じ、かゆみの感覚が覆い隠されることが多いのです。一部の研究者は、一部のニューロンはかゆみに反応し、一部のニューロンは痛みに反応するニューロンのグループが活性化されると、痛みの刺激が十分に強い場合、かゆみの信号を隠すことができると示唆しています。

新たな発見はかゆみに限定されているにもかかわらず、痛みやかゆみの刺激の伝達には多くの神​​経が関与しているようだ。この混乱を招く重複は、アトピー性皮膚炎などの慢性疾患を持つ人々に顕著に見られます。このような場合、皮膚の神経がかゆみに対して過敏になり、通常は痛みを伴う刺激をかゆみとして、または単に機械的または熱的として認識します。これは、慢性的な痛みを抱える一部の人々が経験する、ほんの少しの接触でも実際に痛みを感じることがあるのと似ています。また、神経の圧迫や損傷などの根本的な神経機能障害により、人によっては痛みが生じ、他の人にはかゆみが生じることもあります。

董新中氏は、かゆみが皮膚の周りの神経から脊髄、そして脳に広がる様子にも痛みとの重なりが反映されているが、現在のところこれについてはほとんどわかっていないと述べた。

こうした長引く謎のすべてが、かゆみ、特に慢性のかゆみを効果的に治療することが極めて難しいことを意味しています。 「痛みと同じように、あらゆるタイプの痛みを解消できる鎮痛剤は存在しません」とマイアミ大学の皮膚科医で国際かゆみ研究フォーラムの創設者であるギル・ヨシポビッチ氏は言う。 「慢性的な痛みを抱える患者と同様に、複数の薬やクリームを必要とする複雑な症状を抱える患者もいます。それには多くの時間と忍耐が必要です。」

ほとんどの人にとって、かゆみは一時的な刺激であり、夏の虫刺されや冬の乾燥肌などが原因であると考えられます。しかし、臨床医であり研究者でもあるキング氏は、慢性的な痒みによる苦しみを目の当たりにしたことが、この苦痛を伴う感覚を理解し、長年の誤解を正すために研究室でより一層努力する動機になったと語った。 「これは単なる怠慢の連続だ」と彼は言った。

キャサリン・ハーモン 勇気

翻訳者：tamiya2

校正/時間

オリジナル記事/knowablemagazine.org/content/article/health-disease/2020/what-is-chronic-itching

この記事はクリエイティブ・コモンズ・ライセンス（BY-NC）に基づいており、tamiya2によってLeviathanに掲載されています。

この記事は著者の見解を反映したものであり、必ずしもリヴァイアサンの立場を代表するものではありません。