腫瘍の「ナチュラルキラー」！ USTCにおけるNK細胞研究の新たな進展

ナチュラルキラー（NK）細胞は免疫システムの重要なメンバーであり、腫瘍の自然な殺傷者として知られています。腫瘍細胞を直接殺す能力があることからその名が付けられました。近年、腫瘍免疫療法の台頭により、NK細胞免疫療法は新たな主力となり、血液腫瘍治療の分野では活躍していますが、固形腫瘍の治療は遅れています。 NK 細胞は不均一な集団であるため、異なる組織微小環境で異なる表現型と機能を持つ異なるサブ集団で構成されています。したがって、腫瘍組織内の NK 細胞に関する包括的かつ体系的な研究は、NK 細胞免疫療法への道を切り開くのに役立つでしょう。

中国科学技術大学の田志剛氏と彭慧氏の研究グループは長年にわたり、NK細胞の組織異質性に焦点を当て、肝臓、腸、皮膚などの組織に特殊なNK細胞集団を発見しました。最近、北京大学の張沢民の研究グループと共同で、異なる癌の種類や組織間のNK細胞の異質性を体系的に特徴づけ、腫瘍微小環境に特異的に豊富で異常な殺傷機能を持つNK細胞サブタイプを発見し、NK細胞と微小環境内の他の成分との間の潜在的な制御関係を明らかにしました。

研究結果は「ヒトナチュラルキラー細胞の汎がん単一細胞パノラマ」というタイトルで8月21日にCell誌オンライン版に掲載された。この研究では、当校の Peng Hui 教授が共同責任著者です。

研究者らは、716人の患者と47人の健康な対照群から得た1,223のサンプルのNK細胞の単一細胞発現プロファイルデータを含む、24種類の癌に関する大量の公開されている単一細胞トランスクリプトームデータを収集し、整理した。研究者らは初めて、全がんレベルで 5 種類の CD56brightCD16lo NK 細胞サブセットと 9 種類の CD56dimCD16hi NK 細胞サブセットを体系的に特定し、各集団の表現型と機能の多様性を詳細に特徴づけました。

研究者らは、統合されたデータリソースに基づいて、NK細胞のサブポピュレーション構成がさまざまな癌の種類間で明らかな好みを示し、腫瘍、隣接する癌組織、末梢血におけるNK細胞サブタイプの分布にも明らかな違いがあることを発見した。バイオインフォマティクススクリーニングにより、RGS1は血液由来ではないNK細胞に特異的に高発現していることが判明しました。

典型的な組織常在シグネチャー遺伝子と比較して、RGS1 はトランスクリプトームレベルでより高い特異性と感度を示し、全癌レベルで優れた性能を発揮します。研究者らは、腫瘍微小環境にさらに焦点を当て、DNAJB1+CD56dimCD16hi NK細胞のグループが腫瘍組織に非常に多く存在していることを発見しました。データ分析により、この細胞群は細胞毒性の低下、阻害性受容体の増加、ストレス反応関連タンパク質の高発現など、機能不全の表現型を示すことが明らかになりました。そのため、それらは腫瘍関連NK細胞（TaNK細胞）と名付けられました。

NK 細胞が多ければ癌患者の生存に有益であるという従来の考えとは反対に、TaNK 細胞の増加は複数の癌種の予後不良や免疫療法に対する抵抗性と有意に関連しています。これらの発見は、TaNK 細胞が重要な生物学的価値と臨床応用価値を持つことを示しており、NK 細胞関連の免疫療法のその後の開発に新たなアイデアを提供します。

さらに研究者らは、骨髄細胞、特にLAMP3+ DCがNK細胞の重要な調節因子であることを発見しました。さらにバイオインフォマティクス解析と空間分布の定量化を組み合わせると、LAMP3+ DC に近い NK 細胞は細胞傷害活性が低いことが明らかになり、LAMP3+ DC が腫瘍免疫微小環境における NK 細胞機能に対して潜在的に異常な調節効果を持つ可能性が示唆されました。

研究の主な結果の概略図

要約すると、この研究では、大規模な単一細胞データを革新的に統合して活用し、NK 細胞における遺伝子発現パターンの変化を明らかにし、腫瘍免疫微小環境における NK 細胞サブセット構成の変化を捉えました。これにより、将来的にはより包括的な統合分析手法を通じて新たなバイオマーカーや治療ターゲットの探索が可能になり、医薬品開発のためのより正確で包括的なデータサポートも提供されることになります。