人間の「全ゲノム」の最初の草稿が公開された。その重要性は何ですか?

ヒトゲノム配列の最初のドラフトが公開されてから20年が経過したことをご存知ですか? 20年前に公開されたヒトゲノム配列では、データの大部分は白人ボランティアと少なくとも他の3人のゲノムの混合から得られ、そのうちこの白人がデータの70%以上を占めていた。

なぜそうなったのかというと、当時は人のゲノムの配列を決定するのがあまりにも高価だったからだろう。最終的な統計によると、6か国の科学者はヒトゲノムの最初の草稿を完成させるために総額42億ドルを費やした。当時の科学者たちは、おそらくゲノムプロジェクトを通じてできるだけ多くの人間の遺伝情報を入手したいと考え、異なる人々の DNA を混ぜ合わせたのでしょう。同時に、技術的な制限により、物理的な地図やその他の技術の作成には大量の DNA が必要でした。これらすべてが一人の人間から出たものであれば、大量の血を抜かなければならないだろう。このゲノムマップは少なくとも4人から来ているにもかかわらず、「1人」という形で現れています。

過去 20 年間にわたり、ヒトゲノム プロジェクトによって完成したゲノム配列に基づいて、ヒト遺伝子に関する何万件もの研究が行われてきました。しかし、この参照ゲノムにはまだ多くの問題が残っています。例えば、当時のゲノム技術は遅れており、私たちが見たゲノムはすべての染色体において完全ではなく、特にテロメアやセントロメアなど、多くの反復配列がある部分には多くの「穴」がありました。 2003年に発表された時点では、ゲノムは実際には92%しか完成しておらず、科学者が残りの部分を完成させるのにさらに20年かかりました。第二に、異なる人間のゲノム配列の平均99.6%以上は同一ですが、0.4%の違いが人間の多様性を生み出しています。例えば、私たちの髪の色、身長、肌の色などはすべて異なっており、すべてはその0.4％によって決まります。しかし、これらの特徴は、ヒトゲノムプロジェクトによって完成した配列地図が「一人の人間」の遺伝子のみを表しているため、遺伝的多様性情報を完全に記述することはできません。

過去20年間、技術の進歩と科学者の絶え間ない努力により、2022年に科学者はテロメアからテロメアまでのヒトゲノムプロジェクトの完成地図を公開し、ヒトゲノムプロジェクトによって残された「穴」のほぼすべてを埋めました。私たちはまさに「一つの」ヒトゲノムの完全な地図を目にしているのです。これによって、先に述べたように、ヒトゲノムには多くの「穴」があるという残念な事実が明らかになる。そして、2023年5月初旬にネイチャー誌とネイチャーバイオテクノロジー誌に掲載された4つの論文は、ヒトゲノムを「パンゲノム」時代、つまりすべての人の遺伝的特徴の時代へと押し進めました。本日は、最新の一連の開発についてお話します。

まず、パンゲノムとは何でしょうか?パンゲノムとは、種内のすべてのゲノム情報の合計を指し、単一の参照ゲノムよりも多くの遺伝的多様性をカバーします。最も完全な全ゲノムは、その種のすべての個体の遺伝子の合計です。

Nature や Nature Biotechnology などのジャーナルに掲載されたいくつかの記事には、Nature Biotechnology に掲載された「ヒト全ゲノム参照配列の草稿」などがあります。 Nature 誌の「ヒト断片増幅における突然変異と遺伝子変換の増加」、「ヒト異種染色体の末端動原体セントロメア間の組み換え」、および「Minigraph-Cactus アライメント ツールを使用したヒト全ゲノム マップの構築」。

これら 4 つの研究の研究結果を要約すると、まず、この全ゲノムドラフトは、さまざまなソースからの 47 人の独立した個人からの独立した完全な個人ゲノムデータを分析することによって得られました。現在広く使用されているヒトゲノム参照配列GRCh38バージョンと比較すると、草案では1億1,900万塩基対（DNA二重らせん構造内の2つの相補的な塩基対を指す）と1,115の遺伝子重複が追加されている。

写真はTuchong.comより

GRCh38 と比較して、このドラフトでは構造変異を持つ遺伝子を 104% 多く検出できます。これは、GRCh38 の 210 Mb (メガベース) DNA 配列フラグメントを埋めるものであり、そのうち 151 Mb 領域はこれまでまったく知られておらず、59 Mb 領域は以前のコンピューター シミュレーションによって得られた予測配列でした。この欠落状況は、関連研究におけるデータの偏りの原因となり、また、ヒトゲノムマップにはまだ未知の領域が多くあることを意味します。まだ改善が必要です。

第二に、科学者らは、これまで特徴付けられていなかった数百万の単一ヌクレオチド変異（SNV）を含むSNVマップを開発し、新しい全ゲノムマップは、分節反復配列を持ち、ゲノム内の1つ以上の部位で繰り返され、高度に同一のDNA配列を共有する一部のゲノム領域の可変特性を説明しています。このような反復配列の存在はゲノム変異につながり、個人の表現型特性や疾患リスクに影響を及ぼす可能性があります。

第三に、科学者たちはヒト全ゲノムドラフトを使用して、異種セントロメア染色体の短腕間の組み換えパターンを観察し、特定のDNA交換メカニズムを観察しました。これは、過去に推測されていたが確認されていなかった染色体間の DNA 交換の形態が実際に存在することを示唆しています。

4番目に、研究者らはヒト全ゲノムドラフトを使用して、全ゲノム参照ゲノムの精度を向上させました。この研究で、科学者らは、全ゲノムアラインメントから直接パンゲノムを作成できる「Minigraph-Cactus Pan-Genome Analysis」パイプラインを実証しました。このパイプラインは、人間とショウジョウバエを比較する種間ゲノムデータも処理できます。これにより、将来的に種間および個体間のゲノム変異をより深く理解するためのより包括的な情報が提供されます。

もちろん、今回得られた研究成果は、ヒト全ゲノム研究の発展における過渡期に過ぎません。プロジェクト全体の目的は、350 個体の遺伝的多様性を観察し、記述することです。今完成しているのはそのほんの一部に過ぎません。研究者らは、2024年半ばまでにこれら350人のゲノム配列の解読を完了する予定だ。

最後に、ヒトゲノム計画から現在のパンゲノム計画に至るまで、中国人の貢献が見られ、BGIがヒトゲノム計画で中国を代表して1%を占めて以来、貢献の割合は徐々に増加しています。今回、4つの論文のうち2つの論文の責任著者は、ゲノム研究の分野でも著名な中国の李恒博士であることがわかりました。著者名簿には中国人の名前も多数あります。

また、今後、ヒトゲノム研究の分野で中国からの声がさらに高まり、中国からの貢献がさらに増えることを期待しています。

この記事は、科学普及中国星空プロジェクトの支援を受けた作品です。

著者: 天上

査読者: タオ・ニン (中国科学院生物物理研究所准研究員)

制作：中国科学技術協会科学普及部

制作：中国科学技術出版有限公司、北京中科星河文化メディア有限公司