現在の流行状況において、この「特効薬」はウイルスの影を打ち破ることができるのでしょうか？

4月3日朝、人民日報健康時報は公式Weiboアカウントで「8つの省市がファイザーのCOVID-19経口薬を使用し、患者のウイルス量が大幅に減少した」というニュース記事を掲載した（1）。同報告書は、一般および軽症の患者がパクスロビドを5日間服用した後、「ウイルス量が大幅に減少し、退院までの期間を5～7日に短縮できる」としている。このニュースは間違いなく、中国における現在の厳しい防疫状況に刺激的な要素を加えるものである。 The Paper、Global Times、Caijing.comなどの主要メディアもこのニュースを転載した。

しかし、ニュース記事では、軽症や中等症の患者が重篤な症状を発症するのを防ぐだけでなく、「この薬は、リスクの高い立場にある医療従事者を予防的に保護することもできる」と述べており、多くの非専門家の間で誤解されている可能性がある。

Paxlovid の抗ウイルス原理は、その主成分 (化合物 PF-07321332) がウイルスのプロテアーゼ活性を阻害し、ウイルスの複製プロセスを妨害することで抗ウイルス効果を実現するというものです。つまり、パクスロビッドは人間の免疫力を高めるのではなく、ウイルスそのものを標的にしているのです。体内に新型コロナウイルスが存在しない状態で薬を服用した場合、正常に代謝され、排出されます。ウイルスが実際に人体に侵入すると、以前に服用した薬は完全に代謝され、もはや抗ウイルスの役割を果たせなくなる可能性があります。したがって、パクスロビドは予防することはできず、軽度の症状のみを治療することができます。

実際、薬の公式ページ（2）を開くと、次のようなポップアップが表示されます。

医薬品の使用に関する制限:

パクスロビドは、重症または危篤のCOVID-19で入院した患者の初期治療には承認されていません。

PAXLOVIDは、COVID-19の曝露前または曝露後の予防としての使用は承認されていません（つまり、COVID-19を予防するために使用することはできません）。

PAXLOVIDは5日間連続して使用することは許可されていません

ファイザーが2021年11月にパクスロビドの第3相臨床試験の結果を発表した後、「ファンプ」は同薬の作用機序と開発の経緯を詳述した記事を掲載した。本日は皆様のレビューのために再掲載させていただきます。

著者 |ワンワン

COVID-19パンデミックの発生以来、人々はすでに承認されている薬の中から効果的な抗ウイルス薬を探し求めてきました。これまでに、新型コロナウイルスに関する小分子研究については、500件以上の薬物研究データと400件以上の臨床試験が行われており、そのほとんどが承認薬となっている。残念ながら、古い薬の新たな用途はほとんど効果がなく、満足のいく結果は得られていません。ギリアド社が開発したレムデシビルは一定の有効性を示しているものの、静脈内投与が必要なことから早期の適用には限界があり、入院が必要な患者への有効性も限定的である（詳細は「国民の期待はまだ叶わず：レムデシビルはまだ検証が必要」を参照）。ウイルスRNAポリメラーゼに作用するヌクレオシド薬モナプレビルやAT-527など、臨床試験で良好な結果が得られた、または臨床試験が行われている新しい経口薬もいくつかあります[1]。

ファイザーは2021年11月5日、経口COVID-19薬パクスロビドの第3相臨床試験の結果を発表し、軽症から中等症のCOVID-19患者が診断後3日以内に薬を服用すると、入院または死亡のリスクが約89％低減できることを示した。パクスロビドの効能は新型コロナウイルスに対する中和抗体の治療効果に匹敵し、メルク社が開発し、数日前に英国で販売が承認された広域抗ウイルス薬モルヌピラビルよりも大幅に優れている。このニュースは広く注目を集め、一部のメディアはパクスロビッドをCOVID-19感染と戦うための「特効薬」と呼んでいる。

新型コロナウイルスのスパイクタンパク質は今も変異を続けており、世界に不安を引き起こしている。 「特効薬」は人類にとってのこの恐ろしい影を打ち破ることができるのか？

その答えは、この低分子抗ウイルス薬の研究開発の歴史にあるのかもしれません。

霧を晴らし、薬物治療のターゲットを見つける

新型コロナウイルスの出現後、科学者らはウイルスの遺伝子配列と構造を非常に速いスピードで分析し、その後のワクチン設計や抗ウイルス薬開発のための強固な基盤を築いた。現在、新型コロナウイルスは、図1に示すように、エンベロープを持つ単一のプラス鎖RNAウイルスであり、ウイルスRNAと4つの構造タンパク質で構成されていることが分かっています。

図1 SARS-CoV-2とその構造タンパク質の模式図[2]

① スパイクタンパク質（S）は主に宿主細胞受容体に結合し、ウイルスの侵入を媒介する役割を担う。

② エンベロープタンパク質（E）

③ 膜タンパク質（M）、エンベロープタンパク質、膜タンパク質は主にウイルスの複製、組み立て、出芽プロセスに関与しています。

④ ヌクレオカプシドタンパク質（N）はウイルスゲノムを包み込み、核タンパク質複合体を形成します。

ウイルスが宿主細胞に侵入すると、ウイルスは分解されてウイルスRNAが放出され、これが宿主細胞内のリボソームによって2つのポリタンパク質pp1aとpp1abに翻訳されます。これら 2 つのポリタンパク質は、パズルのピースが詰まった箱のようなものです。これらはまだ機能することができず、機能的な構造タンパク質を形成するには、3CL プロテアーゼと PL プロテアーゼの作用によって分解および再構築される必要があります。専門用語で言えば、プロテアーゼは分子内加水分解を触媒して切断し、複数の非構造タンパク質を生成し、これが複製転写複合体を形成して、その後のゲノム複製と構造タンパク質合成プロセスを完了します (図 2)。

図2 宿主細胞におけるSARS-CoV-2感染サイクルの模式図[2]

このプロセスでは、3CLプロテアーゼ（3C様プロテアーゼ）がポリタンパク質の11部位を切断し、ウイルスの生存と増殖に非常に重要な構造タンパク質を生成するため、メインプロテアーゼ（Mpro）とも呼ばれます。私たちが設計した低分子薬剤が3CLプロテアーゼの活性を阻害できれば、ウイルスの複製プロセスを妨害し、抗ウイルス効果を達成できると考えられます[2]。科学者たちは確かにこのことを考えており、現在、3CLプロテアーゼ阻害剤の研究が非常に盛んになっています。

過去には、ウイルスプロテアーゼは他のウイルスに対する低分子薬を設計する際にも非常に重要なターゲットでした。例えば、プロテアーゼを標的としたヒト免疫不全ウイルス（HIV）やC型肝炎ウイルス（HCV）の治療のための小分子経口療法が開発されている[3]。さらに、最近の研究では、SARS-CoV-2感染のトランスジェニックマウスモデルにおいて経口3CLプロテアーゼ阻害剤の薬理活性が実証されている[4]。これらすべては、3CL プロテアーゼ阻害剤が抗ウイルス薬になる大きな可能性を秘めていることを証明しています。

2020年4月、楊海涛、饒子和らの研究チームは、SARS-CoV-2 3CLプロテアーゼとその阻害剤N3の結晶構造を報告した[5]。プロテアーゼはホモ二量体であり、各モノマーは 3 つのドメインで構成されています (図 3)。ドメイン I とドメイン II の間に基質結合ポケットが形成されます。基質結合ポケットでは、Cys-145 と His-41 がポリタンパク質に結合して切断できる触媒二量体を形成します。

図3. SARS-CoV-2 3CLプロテアーゼと阻害剤N3の結晶構造[5]

3CLプロテアーゼは、異なる属のコロナウイルス間で高度に保存されており、人体には相同タンパク質が存在しません。これは、これを薬物標的として阻害剤を設計することで、他のタンパク質を「誤って損傷する」可能性が低くなり、より高い安全域または治療指数を達成できることを意味します。

一般的に、3CL プロテアーゼはウイルスの生存と増殖に重要な役割を果たしており、人体の既知のプロテアーゼと大きな相同性はないため、その阻害剤は優れた選択性と安全性が期待できます。さらに、ワクチンやモノクローナル抗体薬とは異なり、スパイクタンパク質の変異体を防ぐことはできません（新型コロナウイルスの変異体は無限にあり、非常に脅威的です）。新型コロナウイルスの3CLプロテアーゼ阻害剤は、COVID-19を治療するための抗ウイルス経口薬の設計に使用できる、非常に有望で代表的な小分子抗ウイルス薬設計のアイデアとなっています。

SARSからSARS-CoV-2へ

2002年にSARSが流行しました。この流行に対応して、ファイザーは過去の研究に基づいて化合物 PF-00835231 (図 4) を開発しました。この化合物の抗SARS-CoV-1活性のメカニズムを調査する際に、研究者らは蛍光共鳴エネルギー移動（FRET）ベースの基質切断実験を使用して、これをSARS-CoV-1の3CLプロテアーゼ阻害剤としてスクリーニングし、特定しました。しかし、SARSは急速に流行し、2003年にSARSの流行が終息すると、PF-00835231の研究開発計画は棚上げされた[6]。

2020年初頭、新型コロナウイルス感染症が世界中で発生し、それ以来猛威を振るっています。数多くの研究により、新型コロナウイルス感染症COVID-19の原因であるSARS CoV-2は、2002年にSARSを引き起こしたSARS CoV-1と密接な関連があることが示されています。両方のSARSコロナウイルスゲノムは、コロナウイルスの複製に重要な翻訳後処理ステップ中に特定の部位で3CLプロテアーゼによって切断される2つの重複するポリタンパク質をコードしています。さらに重要なのは、2つのウイルスの3CLプロテアーゼは、基質に結合する触媒ドメインに100％同一の配列を持っていることです。つまり、SARS-CoV-1 3CLプロテアーゼを阻害する小分子は、SARS-CoV-2 3CLプロテアーゼにも阻害効果を持つはずです。

そのため、ファイザーは化合物PF-00835231を再び取り上げ、SARS-CoV-2の3CLプロテアーゼに対しても優れた阻害効果があると推測した。その後の研究結果により、PF-00835231がSARS-CoV-2 3CLプロテアーゼに対して強力な阻害効果を示した（阻害定数（Ki）= 0.271 nM）というファイザーの科学者の推測が確認されました。

図 4 の最初のデータ行に示されているように、PF-00835231 は優れた抗ウイルス活性と代謝安定性を備えていますが、浸透性と経口利用性が低いため、経口投与が困難です。現在、PF-00835231の臨床試験では、そのリン酸プロドラッグ形態（PF-07304814）が、入院中のCOVID-19患者の静脈内治療オプションとして使用されている[8]。

複合修飾

経口投与に適した薬剤を開発するために、ファイザーは化合物PF-00835231[7]の改良を開始しました。

当初、PF-00835231 を「化合物 1」と呼びます。

研究者が最初に考慮するのは、分子の経口バイオアベイラビリティを向上させること、つまり、薬剤が全身循環に入る程度を高めることです。水素結合供与体が多いと経口バイオアベイラビリティが低下することが多いため、研究者らはまず化合物 1 の α-ヒドロキシメチルケトンをシアノ基に変更して化合物 2 を得ました。次に、2をベースにアザビシクロ化合物とベンゾチアゾールを同時に導入して化合物3を得た。

この時、化合物1と比較して、化合物2の経口利用能および消化管に吸収される経口投与量の割合は大幅に改善されました。化合物3の受動吸収透過性も大幅に向上しましたが、化合物2と3の抗ウイルス活性は化合物1と比較して大幅に低下しました。

分子とタンパク質の結合モードの分析（図5C）から、化合物3はMet49、Met165、およびHis41によって形成された親油性ポケットを効果的に満たしますが、Gln189と効果的な水素結合を形成できない（図5Cに示すように）ため、その活性は1の活性よりはるかに劣っていることがわかります。また、化合物1と同様に、研究者らは、これら2つの分子のインドールフラグメントがポケットをうまく占有していないことを観察しました。

そこで研究者らは、インドール断片をメチルスルホンアミド構造に変更することで3の構造をさらに改変し、化合物4を得た。1と3と比較して、4はGln189とGlu166の両方と水素結合を形成でき、より優れたタンパク質結合能力、抗ウイルス活性、経口吸収効果を示した。

図5. (A) SARS-CoV-2-3CLプロテアーゼと化合物1の共結晶構造。(B) 化合物3の二環式モデルをプロリン分子の立体配座に重ね合わせた図。 (C) 化合物3はMet49、Met165、およびHis41によって形成された親油性ポケットを効果的に満たしますが、Gln189と効果的な水素結合を形成できません。 (D) 化合物4はGln189およびGlu166と水素結合を形成することができる。 (E) 臨床候補化合物PF-07321332（化合物6）がSARS-CoV-2-3CLプロテアーゼに結合した共結晶構造。 （F）Cys145は化合物6のシアノ基と可逆的な共有結合を形成する。[7]

研究者らは化合物4を基に構造をさらに最適化し、メチルスルホンアミド断片をトリフルオロアセトアミドに置き換えることで化合物5を得た。化合物 5 と 4 は 3CL プロテアーゼに対して同様の阻害活性を持っていますが、細胞モデルにおける 5 の抗ウイルス活性と透過性は大幅に改善されています。同時に、化合物 5 はマウスおよびサルのモデルでの試験で良好な薬物動態特性を示しました。

最後に、5 の構造は主要な機能フラグメントを保持したまま簡素化され、5 のベンゾチアゾール基がシアノ基に置き換えられて化合物 6 が得られました。これがこの変換で得られた臨床分子 PF-07321332 です (図 4 の最後のデータ行を参照)。

化合物 6 は 2-4 と比較して、抗ウイルス活性が優れており、生物学的利用能も高くなっています。研究者らは、化合物6とSARS-CoV-2-3CLプロテアーゼのインキュベーション実験で、化合物6が可逆的な共有結合阻害剤であることを発見した。これは、一般的な小分子共有結合阻害剤よりもオフターゲット毒性のリスクが低いことを意味する。すべての要素を考慮すると、化合物 6 は、構造が比較的単純で、工業生産とスケールアップ合成が容易で、溶解性が高く、処方の難易度が低いなどの利点があります。したがって。ファイザーは最終的に化合物6をその後の開発のための臨床候補薬として選択しました。

研究者らは、化合物PF-07321332がSARS-CoV-2-3CLプロテアーゼの活性を阻害するだけでなく、ベータコロナウイルス（SARS-CoV-2、SARS-CoV-1、HKU1、OC43、MERS）およびアルファコロナウイルス（229E、NL63）を含むコロナウイルス3CLプロテアーゼの活性に対して広範な阻害効果を持つことも発見した。また、HIV-1 プロテアーゼ（ウイルスのアスパルチルプロテアーゼ）に対する阻害活性も示します。

科学者たちは、何層もの改良を経て、最終的に、より優れた抗ウイルス活性とより高い生物学的利用能を持つ化合物 PF-07321332 を得ました。すべての要素を考慮すると、PF-07321332 は、構造が比較的単純で、工業生産とスケールアップ合成が容易で、溶解性が高く、製剤化の難易度が低いなどの利点があり、非常に有望な臨床候補化合物です。

薬物動態特性に基づく薬理学的評価と修正

研究者らは、PF-07321332としても知られる化合物6を入手した後、病理学的に関連する2つの細胞モデル、ACE2を発現するヒト腺癌由来の肺胞基底上皮細胞（A549）と正常に分化したヒト気管支上皮細胞（dNHBE）を使用して、PF-07321332のin vitro抗ウイルス活性を評価しました。両方の細胞モデルの結果から、PF-07321332 はウイルスの複製に対して強力な阻害効果があることが示されました。

細胞レベルの評価の後、ファイザーは生体内有効性評価を実施しました。

実験者らは、SARS-CoV-2に適応したマウスの動物モデルを使用して、PF-07321332の生体内抗ウイルス活性を評価した。結果は、以前の試験管内実験で観察された抗ウイルス濃度で、体内でも感染マウスの肺のウイルス濃度を効果的に低下させ、感染マウスの多巣性肺病変を大幅に改善できることを示しており、これは臨床応用に向けた化合物のさらなる開発の有効な基盤を提供します。

さらに、研究者らは化合物の前臨床安全性と薬物代謝特性の調査を継続した。

実験結果によると、化合物 PF-07321332 は安全性と選択性が高く、in vitro 遺伝毒性試験では変異原性や核分裂毒性を示さなかった。サルの経口投与モデルでは、肝臓のシトクロム P450 3A4 酵素 (CYP3A4) が外因性の有機小分子を酸化して排泄するため、化合物の生物学的利用能は比較的低くなります。これにより、経口薬の利用可能性が低下します（大部分が排泄されます）。さらに研究者らは、PF-07321332 の複数の部位が肝臓ミクロソーム内の CYP3A4 によって酸化代謝されることも観察しました。これらの研究は、CYP3A4 が PF-07321332 の代謝に重要であることを示唆しています。

そのため、研究者らは、PF-07321332の治療効果を高めるために、CYP3A4阻害剤リトナビル（RTV）を併用投与した。この戦略は、RTVが市販されているいくつかのプロテアーゼ阻害剤（ダルナビルやロピナビルなど）の薬物動態増強剤であるため、以前の抗ウイルス薬投与戦略にも基づいています[9]。 CYP3A4 を不活性化し、主要な抗ウイルス薬の代謝クリアランス率を低下させ、薬物の生物学的利用能と薬物動態を改善します。

図 6 健康な被験者における PF-07321332 の前臨床毒性学および単回漸増用量曝露試験。 (A) ラットに1日1回投与したPF-07321332の経口毒性動態曝露（14日目）。 (B) PF-07321332を1日2回投与したサルの経口毒性動態曝露（15日目）。 (C) 成人における 150 mg PF-07321332 および 250 mg PF-07321332 + RTV の経口投与後の血漿濃度の変化。 (D) 成人にPF-07321332 250 mgとRTV 100 mgを12時間かけて経口投与した後の血漿濃度。 [7]

研究者らは、PF-07321332単独およびRTVとの併用の安全性、忍容性、薬物動態を調査するために、健康な被験者を対象にランダム化二重盲検プラセボ対照試験を継続しました。試験した各用量において、4 人の被験者が実薬治療を受け、2 人がプラセボを受けるようにランダムに割り当てられました。結果は、PF-07321332 は高い安全性と忍容性を持つことを示しました。 RTVと併用した場合、経口血漿濃度は有意に増加し、SARS-CoV-2抗ウイルス活性のEC90値よりもはるかに高かった（図6C、6D）。

結果は、PF-07321332 が、SARS-CoV-2 の主要なプロテアーゼの経口吸収可能な阻害剤であり、非常に優れた in vitro 抗ウイルス活性と優れたオフターゲット選択性、および高い安全性を備えていることを示しました。 RTVとの併用投与により優れた抗ウイルス効果を示し、臨床応用の見通しも示した。そのため、ファイザーは、リトナビルと化合物 PF-07321332 からなる抗ウイルス薬の複合薬であるパクスロビドを発売し、その後の第 II/III 相臨床試験を開始しました。

ファイザーは11月5日、経口COVID-19治療薬パクスロビド（化合物PF-07321332）の第3相臨床試験結果を発表した。データによると、軽度から中等度のCOVID-19患者が診断後3日以内に薬を服用した場合、入院や死亡のリスクが約89％減少する可能性があるという。肯定的な臨床結果に基づき、独立データモニタリング委員会は、臨床試験を予定より早く終了し、パクスロビドの販売申請を規制当局に提出することを推奨しました。結果が発表された日、ファイザー社のアルバート・ブーラ社長は声明で「パクスロビドの出現は、この流行との戦いにおいて形勢を一変させるものとなるだろう」と述べた。この薬の後期開発を担当するファイザー社の幹部アナリーザ・アンダーソン氏はニューヨーク・タイムズ紙の記者に対し、「この結果は私たちが夢見ていた最高の結果よりも良いものだ。この薬が私たちが通常の生活に戻り、流行を終わらせるのに役立つことを期待している」と語った。バイデン米大統領も、この薬が新型コロナウイルスと戦うための有効な手段となることが期待されると述べた[10]。

11月16日、ファイザーは米国FDAに緊急販売承認の申請書を正式に提出した[11]。

結論

パクスロビッドの研究開発は、SARS の時期にファイザー社が行った取り組みから始まりました。構造、薬物動態特性、投与戦略などの複数の側面を考慮に入れました。研究者の独創的な変革と完全な実験設計により、最終的に優れた臨床結果が達成されました。これは、医薬品化学者、薬理学者、ウイルス学者からなる学際的な研究グループが緊密に協力し、過去の経験と蓄積された知識に従い、コンピューターの支援に頼り、リード分子の薬効性を設計および修正し、最終的に成功を収めた典型的な事例です。

COVID-19パンデミックの発生以来、科学者たちは、初期のワクチンから現在の低分子医薬品まで、さまざまな手段を使って流行の継続的な拡大を抑制しようと休みなく研究を続けている。ファイザー社のパクスロビドの出現は、mRNA技術に代表される効果的なワクチンの出現と同様に、人々の伝染病との戦いにおける画期的な出来事となる可能性が高い。既存のデータによれば、パクスロビドの出現は、細菌感染と戦うペニシリンに匹敵する、新型コロナウイルス感染症と戦うための特効薬であると言える。新型コロナウイルス感染症への恐怖の時代から人々が別れを告げられることに大きな期待が寄せられています。そのため、まだ疫病は終息していないものの、私たちは科学の力に頼って疫病との戦いで次々と勝利と突破口を開いてきているのです。感染源の抑制（一定の隔離など）、感染経路の遮断（マスク）、感受性の高い集団の保護（ワクチン接種や有効な薬剤）により、流行を抑制し、通常の生活に戻ることができるはずです。

参考文献

[1] Good SS、Westover J、Jung KH、et al.グアノシンヌクレオチド類似体の二重プロドラッグである AT-527 は、in vitro での SARS-CoV-2 の強力な阻害剤であり、COVID-19 の治療に有望な経口抗ウイルス薬です。抗菌剤ケモサー。 2021;65(4):e02479-20. 2021年3月18日発行。doi:10.1128/AAC.02479-20

[2] Gil C、Ginex T、Maestro I、et al. COVID-19: 薬剤ターゲットと潜在的な治療法。 Jメッドケミストリー2020;63(21):12359-12386. doi:10.1021/acs.jmedchem.0c00606

[3] Zhang L、Lin D、Kusov Y 他。コロナウイルスおよびエンテロウイルス複製の広域スペクトル阻害剤としてのα-ケトアミド：構造に基づく設計、合成、および活性評価。 Jメッドケミストリー2020;63(9):4562-4578. doi:10.1021/acs.jmedchem.9b01828

[4] Qiao J、Li YS、Zeng R、他。トランスジェニックマウスモデルにおいて抗ウイルス活性を示す SARS-CoV-2 Mpro 阻害剤。科学。 2021;371(6536):1374-1378.出典：http://www.science.abf1611.gov/

[5] ジン・Z、ドゥ

[6] ホフマンRL、カニアRS、ブラザーズMA、他COVID-19 の潜在的な治療薬となる可能性のある、コロナウイルス 3CL プロテアーゼのケトンベースの共有結合阻害剤の発見。 Jメッドケミストリー2020;63(21):12725-12747. doi:10.1021/acs.jmedchem.0c01063

[7] オーウェン、DR、アラートン、C.、アンダーソン、AS、アッシェンブレナー、L.、エイブリー、M.、ベリット、S.、ボラス、B.、カーディン、RD、カルロ、A.、コフマン、KJ、ダントニオ、A.、ディ、L.、エンジ、H.、フェレ、R.、ガジワラ、KS、ギブソン、SA、グリーズリー、SE、 Hurst、BL、Kadar、EP、Kalgutkar、AS、… Zhu、Y. (2021)。 COVID-19 治療のための経口 SARS-CoV-2 Mpro 阻害剤の臨床候補。サイエンス（ニューヨーク、NY）、eabl4784。先行オンライン公開。 https://doi.org/10.1126/science.abl4784

[8] https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2020.09.12.293498v2

[9] Cvetkovic RS、ゴアKL。ロピナビル/リトナビル：HIV感染の管理における使用のレビュー。薬物。 2003;63(8):769-802.土井:10.2165/00003495-200363080-00004

[10] https://www.nytimes.com/2021/11/05/health/pfizer-covid-pill.html

[11] https://www.pfizer.com/news/press-release/press-release-detail/pfizer-seeks-emergency-use-authorization-novel-covid-19

参考文献

(1) https://weibo.com/jiankangshibaoblog?sudaref=cn.bing.com&display=0&retcode=6102&is_hot=1

(2) https://www.covid19oralrx-hcp.com/?source=google&HBX_PK=s_paxlovid+pharmacist&skwid=43700068281647622&gcli d=CjwKCAjwrqqSBhBbEiwAlQeqGiRSlZkbRyJWhSoGJfgygLk0hh6ex3_348y-9qTKx-JhL6Iw2nJiiRoCWssQAvD_BwE&gclsrc=aw.ds

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