問題の根源を掘り起こす |高額な「抗がん剤注射」を一回打つだけで「すべての」がん細胞を除去できるのか？それは本当ですか、それとも嘘ですか?今日読んでみてください！

ゴシップ

近年、ある種の「抗がん注射」が市場で突然人気を博しています。この「抗がん注射」ですべてのがんが治ると信じている人がいる一方で、抗がん注射の「抗」という言葉を誤解して、この注射を受けることでワクチンを接種するのと同じようにがんを予防できると考える人もいます。同時に、「抗がん注射」の高額な費用がさまざまな詐欺を生み出している。

では、抗がん注射とは一体何なのでしょうか?抗がん剤注射で本当にすべてのがんが治るのでしょうか？

分析する

以上の発言はいずれも「抗がん注射」に対する誤解から生じたものだと言えます。抗がん剤注射の正体はCAR-T療法と呼ばれる新しい治療法です。 CAR-T療法の原理は、私たち自身のT細胞を変換して癌細胞を殺すことです。 CAR-T療法は血液腫瘍の患者の一部には効果があるものの、依然として大きな限界と発展の余地があり、まだがんを治せる「魔法の薬」とは言えない。

この図は、「抗がん注射」CAR-Tのプロセスメカニズムを示しています。画像出典: wiki

「抗がん注射」の正体はCAR-T療法

広く報道されている「抗がん注射」は、実はCAR-Tと呼ばれています。 CAR-T は、Chimeric Antigen Receptor T-Cell Immunotherapy の略称で、中国語ではキメラ抗原受容体 T 細胞免疫療法を意味します。

この名前は紛らわしく高級感があるように思えますが、心配しないでください。一つずつ説明していきます。この治療法は、キメラ抗原受容体、T 細胞、免疫療法の 3 つの部分に分けられます。

後ろから前へ、順を追って見ていきましょう。

まず最初にわかるのは、これが免疫療法であるということです。がんの場合、従来の治療法としては放射線療法、化学療法、手術などがあります。しかし、人間の体には免疫力がないのだろうか？と疑問に思う方もいるかもしれません。通常、多くの病気は免疫によって対処されます。腫瘍は病気なので、腫瘍に対する免疫はないのでしょうか？免疫療法はこの基本的なメカニズムを利用します。しかし、人間の免疫は非常に複雑です。これには非特異的免疫と特異的免疫の両方が含まれ、後者はさらに体液性免疫と細胞性免疫に分けられます。では、腫瘍との戦いにおいて、どのタイプの免疫がより注目に値するのでしょうか?

そこで、2 番目のキーワードである「T 細胞 (T-Cell)」が登場しました。 T 細胞は、骨髄に由来し、胸腺で分化して成熟するヒトの免疫細胞の一種です (T 細胞の名前は、胸腺 (thymus) の頭文字に由来しています)。 T 細胞は、リンパと血液の循環を通じて、体全体の免疫器官や組織で免疫機能を発揮することができます。

T 細胞は腫瘍形成において重要な役割を果たします。腫瘍によって発現された抗原を特異的に認識し、それに反応することで腫瘍の除去を実現します。たとえば、CD8+T 細胞は腫瘍細胞を直接殺すことができますが、CD4+T 細胞によって分泌されるインターフェロン ガンマ (IFN-γ) と腫瘍抗原特異的グロブリン (IgG) も腫瘍を排除できます。

T細胞と腫瘍、出典：[1]

もしそうだとしたら、なぜ私たちはまだ癌になるのでしょうか?ここで、腫瘍の特殊な能力について考えてみましょう。腫瘍は長期にわたる適応進化を経て、自らを偽装し、免疫システムを鈍らせたり、さらには逃れたりできるようになりました。その結果、体は腫瘍の存在を無視し、癌が発生します。

腫瘍と免疫の関係には複数の要因が影響します。画像出典: Wikipedia

何をするか？ T 細胞を改変して再び機能させることは可能でしょうか?

これは 3 番目のキーワード「キメラ抗原受容体」であり、略語 CAR の由来です。これは修正戦略です。 CAR は遺伝子改変戦略を通じて、特定の抗原認識ドメイン、ヒンジ領域、膜貫通領域、共刺激シグナル活性化領域などの遺伝物質を T 細胞と融合することができ、これをキメリズムと呼びます。

CAR-Tの構造、ソース文書[2]

このようにして変換された T 細胞は CAR-T と呼ばれます。この新しいタイプの T 細胞は、腫瘍に混乱されることがなくなり、腫瘍細胞を直接標的にして殺すことができるため、免疫療法が可能になります。

このことから、T 細胞が腫瘍に対処する主な力であることがわかりますが、腫瘍は免疫を偽装し、不活性化することで T 細胞を無効にします。そのため、一連の手術を通じて T 細胞を変換し、T 細胞が再び機能して腫瘍を殺せるようにします。これがCAR-T療法です。

CAR-Tは単なる注射ではありません。

それは非常に複雑な操作です

実際、CAR-T の動作は非常に複雑で、少なくとも次の手順が含まれます。

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治療標的の検出

CAR-Tはまず患者をスクリーニングする必要がある。すべての腫瘍が CAR-T に適しているわけではありません。現在、私の国で承認されているCAR-Tは、主に大細胞型B細胞リンパ腫を対象としています。私の国では、他の腫瘍はCAR-Tで治療できません。腫瘍によって発現する抗原も異なるため、治療対象を決定するには腫瘍組織の検査と遺伝子検査が必要です。

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T細胞採取

現在、万能T細胞を使用する方法が実践されていますが、一般的には患者自身のT細胞が選択されます。

このステップでは、患者から血液を採取し、特殊な器具と装置を使用して血液中の細胞を分離する必要があります。まず、血液から免疫細胞を分離し、次に免疫細胞からT細胞を分離します。

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CAR-T細胞の準備

T 細胞は、特別な改変、つまり T 細胞への CAR の追加のために、対応する研究室に送られます。このステップには非常に高い要件があり、GMP ラボで実行する必要があります。レンチウイルスやレトロウイルスなどのウイルスベクターは、CAR 分子を T 細胞のゲノムに組み込み、安定した発現を実現するために使用されます。このプロセスでは、ランダムな遺伝子挿入の問題や、CAR-T が in vitro で効果的に増幅できるかどうかなど、CAR-T の品質管理も必要です。

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CAR-T細胞の再注入

この段階でCAR-T細胞を再注入する必要がありますが、このステップはまだ簡単ではありません。

まず、患者は「リンパ除去」化学療法などの特定の治療を受ける必要がある。これは主に他のリンパ球を除去し、免疫抑制因子を排除し、CAR-T細胞が機能するための条件を整えるものである。

次のステップはCAR-Tの再注入であり、これは輸血装置または点滴装置を介した静脈点滴によって行われます。

CAR-T 手術手順、出典 NIH

このことから、CAR-T の手術は非常に複雑であり、専門的な設備と専門の医療スタッフ、科学研究者の協力が必要であることがわかります。さらに、プロセス全体ではCAR-T細胞の準備と培養も必要となり、長い時間がかかります。

それで、CAR-Tは効果があるのでしょうか?

現在、CAR-Tは造血悪性腫瘍の治療に大きな効果を発揮しています。研究によると、CAR-Tを使用した後、B細胞急性リンパ性白血病（B-ALL）患者の完全寛解率は60％に達し、全寛解率は80％に達し、6か月間の無再発生存率は80％でした。 CAR-Tは体内に長期間存在することができます。研究によると、末梢血サンプル中のCAR-T細胞の平均検出時間は168日にも及ぶ可能性があることが明らかになっています。

これらのデータは、CAR-T の優れた治療効果を実証し、免疫療法を腫瘍と闘うための実行可能な戦略にします。現在、多くの国がCAR-T療法を承認しており、我が国でも、大細胞型B細胞リンパ腫に対する2つと多発性骨髄腫に対する1つの合計3つのCAR-T療法を承認しています。

しかし、CAR-Tは本当に癌を治すことができるのでしょうか?

CAR-Tは本当に万能薬なのでしょうか？

答えはノーです。

CAR-Tにはまだ改善の余地がある

まず第一に、ほとんどの医療処置と同様に、CAR-T には副作用があります。

CAR-T には、重篤なサイトカイン放出症候群 (CRS) や免疫エフェクター細胞関連神経毒性症候群 (ICANS) などの重大な毒性があります。これらは多くの場合免疫に関連しています。たとえば、CRS は IL-6 や IL-1 などのさまざまなサイトカインに関連しています。これらの因子が不当に増加すると、サイトカインストームがさらに誘発され、患者に深刻な影響を及ぼします。

そのため、CAR-T輸血後は患者を観察し、副作用を適時に治療する必要があります。

実際、CAR-T 治療中の毒性反応は非常によく見られます。多くの研究で、CAR-T治療におけるCRSや神経毒性（NT）の発生率は低くないことが指摘されています。

画像出典: [3]

第二に、CAR-Tには一定の適応範囲があります。

前回の記事でCAR-Tの原理を紹介した際に、CAR-Tは免疫にT細胞を利用しており、T細胞は細胞表面の受容体を介して腫瘍を認識して排除することが多いことを指摘しました。そのため、CAR-T治療に適した腫瘍の範囲はある程度限られています。現在承認されているCAR-T治療の範囲には、急性B細胞性急性リンパ性白血病、B細胞リンパ腫、濾胞性リンパ腫、多発性骨髄腫などの腫瘍が含まれており、いずれも血液腫瘍です。

肺がん、胃がん、肝臓がん、膵臓がんなどの一般的ながんは、一般的に固形腫瘍と呼ばれます。これらの腫瘍は腫瘍特異抗原を発現することがほとんどないため、標的腫瘍治療のさらなる毒性につながります。さらに、固形腫瘍組織はCAR-T細胞が腫瘍に近づくのを妨げる多くの障壁を形成します。さらに、固形腫瘍の微小環境も CAR-T に影響を与えます。これらの要因により、固形腫瘍における CAR-T の適用が制限されます。

さらに、CAR-T は必ずしもがんを 100% 治癒できるわけではありません。実際、腫瘍の再発も CAR-T 治療が直面する課題です。統計によると、CAR-T治療を受けてから1年後の患者の再発確率は30％～50％と高く、これは患者の体内のCAR-T細胞の枯渇に関係している可能性がある。

しかし、CAR-Tの改良は現在も進行中です。

▶一方で、CAR-T療法の適用範囲は近年拡大しています。

従来のCAR-Tは主に血液やリンパ系の腫瘍に適用可能であり、固形腫瘍に対してはまだ臨床的に承認されていません。さらに、相対的に。しかし、近年、固形腫瘍の治療に関する研究が行われており、現在では大きな治療効果が期待されています。

CAR-T の応用可能性はそれ以上です。 CAR-T は免疫特性に基づいて、腫瘍に適用できるだけでなく、他の疾患も CAR-T で治療できます。例えば、全身性エリテマトーデスに対するCAR-Tは臨床試験の暗黙の承認を得ています。

▶一方で、CAR-Tの効能強化も進められています。

CAR-T細胞の増殖と持続性を高め、T細胞の枯渇を遅らせるために、研究者らはCAR分子を改変して細胞内シグナル刺激ドメインを強化してきました。第一世代の CAR 分子は、T 細胞活性化の最初のシグナルである CD3ζ 構造を持っていますが、体内での効果は乏しいです。そのため、第 2 世代 CAR では、CD3ζ をベースに CD28 や ICOS などの共刺激分子が追加されました。第 3 世代 CAR にはさらに 2 つの共刺激ドメインが含まれており、T 細胞の代謝、表現型から下流のシグナル伝達まで、さまざまな側面で役割を果たすことができます。現在、CARは第4世代に進化し、抗腫瘍免疫能力が強化されています。

第4世代CAR-Tの開発の歴史、出典文献[4]

結論は

「抗がん注射」CAR-Tは万能ではないが、一定の応用範囲があることがわかります。血液やリンパ系の腫瘍に対しては良好な臨床効果を示していますが、まだ100%の有効性があるわけではありません。したがって、がんの場合、化学療法、手術、放射線療法などの方法が依然として主流の戦略です。

著者: 李磊、中国科学院生物学博士

査読者: 重慶大学付属癌病院血液腫瘍センター血液腫瘍科主任医師、劉 耀

文学：

[1]ウォルドマン、アレックスD.、ジルM.フリッツ、マイケル・J・レナルド。 「がん免疫療法ガイド：T細胞の基礎科学から臨床実践まで」 Nature Reviews Immunology 20、no. 11 (2020): 651-668.

[2]ヒューズ・パリー、ハンナ・E.、ライアン・S・クロス、ミスティ・R・ジェンキンス。 「キメラ抗原受容体 T 細胞の設計における進化するタンパク質工学」国際分子科学ジャーナル21号。 1 (2019): 204.

[3]セルマー、デヴィッド、レニエ・ブレンチェンス。 「CAR T細胞療法：全速前進。」血液腫瘍学37（2019）：95-100。

[4]カートZhang、Cheng、Jun Liu、Jiang F. Zhong、Xi Zhang。 「CAR-T細胞をエンジニアリングする」バイオマーカー研究5号1 (2017): 1-6.

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