あなたの心の中から消えた「彼女」を救え！タンパク質を改変することで新たな教訓を得ることができるでしょうか?

◎記者 張家新

記憶力の向上は私たちの永遠の関心事です。年齢を重ねるにつれて、記憶力は低下しますが、これは自然な生理学的法則です。同時に、アルツハイマー病などのいくつかの病気では、最も一般的な症状は記憶喪失です。記憶力を向上させる方法はありますか？

最近、サイエンス・アドバンス誌に掲載された論文によると、神経科学者らは、認知機能が低下した高齢者の記憶機能を促進できる合成タンパク質を設計したという。研究者らはLIMK1タンパク質を遺伝子操作し、免疫抑制剤によって活性化され、実験動物の記憶力を大幅に改善できる合成ペプチド「分子スイッチ」を埋め込んだ。この発見はアルツハイマー病やその他の神経変性疾患の患者に希望を与え、「神経学の分野に革命を起こす」と期待されている。

記憶はどのように形成されるのでしょうか?合成ペプチドの「分子スイッチ」はどのように機能するのでしょうか?これらの問題に関して、科技日報の記者は、論文の筆頭著者でイタリアの聖心カトリック大学生理学准教授のクリスチャン・リポリ氏と、論文の上席著者でイタリアの聖心カトリック大学医学部神経科学部長、生理学・心理学教授のクラウディオ・グラッシ氏にインタビューした。

記憶は複雑なプロセスである

「記憶は、海馬など脳の特定の領域にあるニューロンを繋ぐシナプスの変化を伴う複雑なプロセスです。このシナプスの変化の現象はシナプス可塑性と呼ばれています」とグラッシ氏は語った。
リポリ氏はインタビューで、記憶の形成過程を記者たちに紹介した。「記憶は通常、明示的記憶として理解されています。そして明示的記憶には、場所、人、物に関する情報が含まれます。哺乳類の臨床的証拠と前臨床研究により、海馬や内側側頭葉の関連領域など、信号処理と記憶形成に関与する主要な脳領域が特定されています。」

これらの脳領域の神経回路では、シナプスが電気信号を介して情報を伝達します。これらの伝達は、タンパク質の修飾、活性化または不活性化、タンパク質発現の変化につながり、それがシナプス接続の強度の長期的な変化を引き起こします。これらのタンパク質の変化により、人は特定の瞬間に同じニューロンが活性化したことを思い出すことができ、それによって時間の経過とともに記憶を保存し、取り出すことが可能になります。

では、記憶はどのように強まったり弱まったりするのでしょうか?リポリ氏は、これはLTPに関連していると述べた。

長期シナプス可塑性とは、長期刺激に対するニューロンシナプスの反応を指します。 LTP は重要な長期シナプス可塑性であり、特定の刺激条件下では、ニューロン間のシナプス効率が長期間にわたって強化されることを意味します。樹状突起棘はニューロン間のシナプス形成の主な場所です。 LTP は樹状突起棘上で発生します。樹状突起棘上の何百ものタンパク質は、LTP 中に機能を変化させることができます。

樹状突起棘は神経ネットワークにおける情報伝達を強化し、学習と記憶のプロセスに極めて重要です。この可塑性を通じて記憶が調整されます。

LIMK1は記憶と密接に関係している

リポリ氏によると、LTPによって刺激されない限り、樹状突起棘は比較的安定した構造を維持するという。構造の維持は、コフィリンとアクチンという 2 つのタンパク質の相反する活動に依存します。アクチンは自然に重合する傾向がありますが、コフィリンはアクチンポリマーを切断してバランスを保ちます。

ここで、LIMK1 タンパク質について触れておく必要があります。 「LIMK1タンパク質はキナーゼであり、アデノシン三リン酸（ATP）に結合してその標的をリン酸化させるタンパク質です」とリポリ氏は語った。 「LIMK1タンパク質は、ニューロンの構造変化、特に樹状突起棘の形成を決定する上で重要な役割を果たします。」
LIMK1 タンパク質はコフィリンをリン酸化して阻害し、アクチンの重合と樹状突起棘の拡大を可能にします。樹状突起棘の体積が増加することで、ニューロンの通信能力が向上します。
「実際、アルツハイマー病では、樹状突起棘の数と体積が減少する」とリポリ氏は語った。

今回、研究チームの目標はLIMK1タンパク質の活性を制御することでした。 LIMK1 タンパク質を薬剤で制御すると、シナプス可塑性が高まり、記憶が調節される可能性があります。

研究チームはLIMK1タンパク質を設計し、そこに合成ペプチド「分子スイッチ」を導入し、ラパマイシンで「分子スイッチ」を制御した。

リポリ氏は、LIMK1タンパク質がATPに結合する部位は「分子スイッチ」に近く、ラパマイシンがなければ合成ペプチドの「分子スイッチ」は閉じたままになると述べた。ラパマイシンを使用すると、合成ペプチドの「分子スイッチ」がオンになり、LIMK1 タンパク質が再活性化されます。
リポリ氏はさらに、ラパマイシンは血液脳関門を通過する能力があることで知られる薬剤であり、米国食品医薬品局（FDA）によって承認されていると紹介した。研究によれば、寿命を延ばし、認知能力を高めることができるそうです。したがって、ラパマイシンは研究者らが改変した LIMK1 タンパク質と相乗的に作用し、さまざまな神経疾患や精神疾患の実験モデルで観察される認知障害を遅らせたり、回復させたりできる可能性がある。

人間に使用できるかどうかはさらなる検証が必要

「改変されたLIMK1タンパク質は、海馬の樹状突起棘の容積と神経伝達を増加させることで、マウスの記憶力を強化した」とリポリ氏は述べた。 「認知障害のある高齢のマウスでは改善が非常に劇的で、新しい物体の認識や物体の位置の特定などのテストで記憶力が向上した兆候が見られました。」

このアプローチにより、研究者は生理学的条件と病理学的条件の両方でシナプス可塑性プロセスと記憶を操作することができます。さらにグラッシ氏は、この研究が神経学の分野での研究と治療に革命を起こす可能性のある、さらに改良されたタンパク質の開発への道を開くものであると強調している。

グラッシ氏は、次にアルツハイマー病などの記憶障害を示す神経変性疾患の実験モデルでこの治療法の有効性を検証する予定だと述べた。もちろん、このアプローチが人間に安全かつ効果的に使用できるかどうかを確認するには、さらなる研究が必要です。