脳がなくても学習できますか？単一細胞学習の限界をめぐる戦い

学習は、心理学的および認知的概念として、新しい理解、知識、行動、スキル、価値観、態度、好みを獲得するプロセスを指します。従来、学習は高次の認知機能を持つ生物だけが持つ能力であると信じられてきました。しかし、学習の境界はどこにあるのでしょうか?どうやってそうなった？研究者の中には、個々の細胞が「学習」できるため、私たちも学習できると考える人もいます。

キャサリン・オフォード

編集：王超

「単一細胞学習」という概念は 20 世紀半ばに初めて登場し、導入以来議論を呼んでいます。この疑問は数十年にわたって眠ったままだったが、最近になって再び研究者の注目を集めている。研究者たちは、脳の有無にかかわらず認知がどのように形成されるかを理解したいと考えています。

01 議論を呼んだ初期の研究

1960 年、ベアトリス・ゲルバーはアリゾナ州ツーソンに基礎健康研究所という研究所を開設しました。地元紙はゲルバー氏にインタビューし、彼女を「情熱的な心理学者」と評し、彼女自身も型破りだと考えていた彼女の研究について報道した。ゲルバー氏は数年前、ゾウリムシという原生動物に予期せぬ行動を発見したという。彼女は、この単細胞生物にも学習能力があり、学習は哺乳類や鳥類などの高等生物に限ったことではないと考えています。彼女は記者団に対し、科学者たちは「最初は私のことを頭がおかしいと思っていたが、今では興味深いことだと思っている」と語った。

ゲルバー氏の学問的キャリアは早く始まったわけではない。彼女は3人の子供たちが成長するまで、本格的に科学研究を始めませんでした。彼女はインディアナ大学の博士課程の学生だったとき、ゾウリムシの一見複雑な行動に興味をそそられ、パブロフが犬にベルの音と食べ物を関連付けるように訓練したのと同じように、繊毛を持つ単細胞生物に刺激と報酬を関連付けるように訓練しようとし始めました。彼女は、ゾウリムシの培養物を顕微鏡のスライド上の液体の水たまりの上に置き、細菌でコーティングされたワイヤーを挿入しました（細菌はゾウリムシにとっておいしい食べ物です）。ゾウリムシは最初は少し控えめでしたが、すぐにワイヤーに向かって泳ぎ始めました。ゲルバー氏は、いくつかの実験を行った結果、液体の中にバクテリアがまったく入っていないワイヤーを入れても同様の採餌行動が誘発されることを発見した。

心理学者ベアトリス・ゲルバーは、1950 年代から 1960 年代にかけて、ゾウリムシの連合学習をテストする一連の実験を実施しました。彼女の主な実験（上段）では、最初ゾウリムシ（緑）は顕微鏡のスライドに浸した金属ワイヤーを無視していたが、ゾウリムシが好んで食べるバクテリア（赤）でワイヤーをコーティングすると、ゾウリムシはワイヤーに向かって泳ぐことを発見した。このような訓練を数回繰り返した後、彼女はワイヤーを液体に戻した。すると原生動物がまだワイヤーに向かって泳いでくるのを発見した。これは原生動物がワイヤーを食物と関連付けることを学んだことを示している。他の説明を排除するために、ゲルバー氏はいくつかの対照実験を行った。対照群の 1 つでは、訓練中にワイヤーも食べ物も与えなかった (下段)。別の対照群では、訓練中に細菌で覆われたワイヤーの代わりに裸のワイヤーを提供しました（中央の列）。彼女は、どちらの対照群でも学習行動は起こらなかったと結論付けた。ゲルバー氏の批評家の中には、彼の実験は細菌によって引き起こされる体液の変化など他の要因を排除できなかったと主張する者もいる。他の研究者は、ゲルバーの実験は生理学的な観点からは信用できないと考えている。これらの研究者の見解では、このような単純な生物が行動を学習する能力を持つことは単純に不可能である。

ゲルバー氏にとって、彼女の実験は、ゾウリムシがワイヤーと食物を関連付けることを学ぶことができること、つまり連合学習として知られるプロセスを示した。この見解は、多くの科学者の既存の認識に疑問を投げかけるものである。なぜなら、中枢神経系を持つ高度に進化した多細胞動物だけが「学習」できると一般に信じられているからである。しかし、ゲルバー氏の研究結果は、学習やその他の認知プロセスに必要な生物学的メカニズムが、動物の脳内のニューロン間の接続だけでなく、個々の細胞自体にも存在する可能性があることを示唆している。

1962 年の論文で、ゲルバーは次のように推測しました。「おそらく、新しい反応をコード化する生化学的および細胞生理学的プロセスはこれらの門で継続しており、それが原生動物と哺乳類が非常に似ている理由です。」 (注: ゾウリムシと哺乳類は、それぞれ動物綱原生動物門と脊索動物門に属します。)

彼女の結論は科学界で議論を巻き起こした。研究者の中にはこの考えに興味をそそられる者もいたが、多くの批評家は彼女の実験は変数の制御に欠陥があると述べた。彼女は、電線や食物などの刺激に対する生物の基本的かつ自動的な反応である向性など、より単純な原因を排除していなかったのだ。批評家の中には、彼女は人間と原生動物との境界線を曖昧にしていると主張する者もいる。 1957年にサイエンス誌に寄稿したゾウリムシ研究者のドナル・ジェンセンは、次のように述べている。「ゲルバーが、高等生物に共通する概念（強化と接近反応）と状況（食物の提示）を原生動物に安易に当てはめたことは、これらの生物の感覚と運動能力を過大評価しているように私には思える。」

1991年にゲルバー氏が亡くなったときには、彼女の作品はほとんど人々の目から消え去っていた。 1980年から2020年までの学術論文で彼女の名前を検索しても、ほとんど結果は得られません。彼女が共著した論文はなく、彼女を引用した論文もありません。しかし、彼女が実験を始めてから70年が経った今、ハーバード大学の研究者チームは彼女のアイデアは復活する価値があると考えている。ハーバード大学の認知神経科学者サム・ガーシュマン氏は最近、同僚らと共同でゲルバー氏の研究をレビューした論文をeLife誌に発表した。ガーシュマン氏の見解では、ゲルバー氏の研究はいくつかの点に触れており、彼女の考えは「単一ニューロンにおける情報保存」に関する現代の研究者の見解といくつかの類似点がある。

ガーシュマン氏は、単細胞生物の学習を調査する実験に加えて、多細胞生物の研究からも、少なくともいくつかの種類の記憶は細胞内の変化にコード化できることを示唆する証拠があると述べています。たとえば、エピジェネティックな DNA 修飾に影響する記憶や、何らかの形で遺伝子制御ネットワークを変更する記憶などです。ゾウリムシの生物学者の中には、単細胞生物が学習できるとは信じていない人もいるが、ガーシュマン氏は、研究者たちが心を開いて、動物界で複雑な行動がどのように生じるのかを説明できる普遍的な法則を見つけ、最終的には「学習」と「記憶」をよりよく理解できるようになることを期待している。

02 単一細胞学習の証拠

実験による検証が容易ではないため、単一細胞学習については疑問が残ります。さまざまな原因が結果に与える影響を区別するための合理的な実験をどのように設計するかは、長年の難しい問題です。ゲルバーの実験の鍵は、ゾウリムシの行動が変化した（ワイヤーに向かって泳ぐ）のは、細菌やワイヤーから放出された化学物質やその他の信号に本能的に反応したからではなく、刺激を報酬と関連付けたためであることを証明することだった。

ガーシュマンによれば、ゲルバーの反対者たちもゲルバーの実験が再現不可能であることを証明するためにいくつかの実験を行ったが、これらの反対派の実験自体にも問題があったという。ゲルバーは実験的結論を強化するためにいくつかの対照実験を注意深く行ったが、「単細胞生物には学習能力がない」という考えがすでに深く根付いているため、批評家たちは動じないままである。

2.1 トランペットフィラメントの漸進的行動適応

実際、ゲルバーがゾウリムシの研究を始める数十年前から、原生動物が「学習」できることが発見されていた。アメリカの動物学者ハーバート・スペンサー・ジェニングス（1868-1947）は、別の原生動物、単細胞のトランペット型の繊毛虫であるラッパムシを研究しました。ジェニングス氏は刺激としてカルミン染料を使用し、トランペットバグが刺激に繰り返しさらされると異なる反応を示すことを発見した。これは、バグがある程度、過去の経験から学習していることを示唆している。ゲルバーの発見と同様に、彼の発見も20世紀半ばに批判され、再現不可能とみなされた。ハーバード大学医学部のシステム生物学者ジェレミー・グナワルデナ氏は、ジェニングス氏の批判者たちが彼の研究を再現するのに同じ繊毛虫さえ使っていないことに特に腹を立てている。

グナワルデナ氏はガーシュマン氏のレビューの共著者である。ガーシュマン氏と同様に、彼も単細胞生物の学習に興味を持っている。それは、学習などの複雑な行動に対する科学者の既存の理解を覆すものだからだ。これらの考えを探求するために、彼のチームはジェニングスの実験を再現することにした。

グナワルデナ氏の研究グループは、カルミン染料よりも刺激効果の高いポリスチレンを使用することを選択した。彼らは針を使ってポリスチレン粒子をガラスのスライドに送り込み、スライドに置かれた線虫は身をかがめたり、丸まったり、完全に逃げ去ったりするなど、さまざまな回避行動を示した。研究者たちは、ジェニングス氏の説明通り、細胞が一連の行動を示しているように見えることを発見した。細胞の最初の反応は控えめで、おそらくわずかに曲がるだけだったが、刺激が再び与えられると、細胞は単に泳いで逃げるか引っ込むだけだった。この回避行動はパブロフが犬で観察した連合学習ほど複雑ではないが、結果はトランペットバグが過去の経験に基づいて反応を調整できることを示唆している。 2019年、グナワルデナ氏はこれらの結論をCurrent Biology誌に発表した。今振り返ってみると、ジェニングスの結論は間違っていなかったのかもしれない。

ハーバード大学医学部の研究者らは、20世紀初頭にハーバート・スペンサー・ジェニングスが行った実験に続いて、原生動物のトランペットバグにおける「行動階層」と呼ばれる適応パターンを最近観察した。研究者たちは数分おきに、スライドガラス上に置かれたトランペットワームにポリスチレン粒子のビームを発射し、スライドガラス上の細胞を刺激した（①参照）。ジェニングス氏が記録したように、彼らは、以前に何が起こったかによって虫の行動が変化することを発見した。まず、ポリスチレン粒子から離れて曲がったり（②参照）、繊毛を振ったり（③参照）して反応します。しかし、しばらくすると、彼らはもっと大げさな行動をとるようになりました。縮む（④参照）か、ただ泳いで逃げる（⑤参照）といった行動です。研究者らは論文の中で、この一連の行動は複雑な学習形態を構成するものではないが、ノウタムシが意思決定を行う際に過去の経験を参考にしていることを示していると述べている。

2.2 粘菌の習慣学習

もう一つの単細胞粘菌であるPhysarum polycephalumも、単純な学習能力を持っているようです。これは複数の核を含むことができる特殊なタイプの単細胞生物です。フランスの生物学者オードリー・デュストゥールは、2017年の著書『Le Blob（ブロブ）』の中で、菌類のPhysarum polycephalumを「非神経生物」の複雑な行動を理解するためのモデルとして用いた。数年前、彼女のチームは粘菌が「馴化」と呼ばれる非連合学習の一種を示すことを発見した。馴化とは、生物が刺激に慣れてしまい、それ以上反応しなくなることである。これを多細胞生物の例で説明すると、ネズミは最初は突然の大きな音に驚きますが、その音を何度も聞くうちに、同じ音に対する反応はだんだん少なくなっていきます。

ダストゥール氏のチームは、キニーネとカフェインを菌類と食物の間に橋渡しすると、菌類は普段は避けているこの2つの化合物に徐々に慣れていくことを発見した。ダストゥール氏によると、粘菌は当初、刺激物で覆われた橋の探索に多くの時間を費やしていたが、慣れてくると、それまで避けていた刺激を気にしなくなったようだという。多細胞動物の慣れ学習と同様に、粘菌は数日間化合物に遭遇しないと、その化合物に対する嫌悪感に「戻った」。研究チームはまた、この習慣は粘菌の感覚システムの過負荷による疲労反応を引き起こすのではなく、これらの化合物に反応してのみ生成されたことを証明するために詳細な対照実験を行った。

フランス国立科学研究センターの研究者らが行った実験により、体の端を突き出して移動できる単細胞の粘菌であるフィザルム・ポリセファラムが「慣れ学習」と呼ばれる学習モードを示すことがわかった。これは非連合学習の基本的な形式です。粘菌（黄色）とエサ（白）をそれぞれ2枚のお皿に置き、真ん中に橋をかけてつなぎます。粘菌は通常、橋の上に生えます（①参照）。粘菌が嫌うキニーネ（紫色）などの物質を橋に塗布すると、粘菌の橋上での動きが大幅に軽減されます（②参照）。しかし、キニーネを塗布した橋に数日間接触し続けると、粘菌はそれに慣れてしまい、その後はほとんど影響を受けずに通常通り成長を続けました（③参照）。この行動の変化は永続的なものではなく、粘菌が再び通常の橋に遭遇すると（④参照）、以前に形成された習慣を忘れ、次にキニーネで覆われた別の橋に遭遇すると（⑤参照）、嫌悪行動を再び示します。

2.3 残る論争

いくつかの研究（上記の 2 つを含む）は、非神経認知活動に関する見解が変化していることを示唆しています。 「10年前には、単細胞生物の学習に関する論文がeLifeやCurrent Biologyに掲載されることはなかった」とダストゥール氏は言う。 「今、人々は興味を持ち始めています。」ガーシュマン氏はこの分野での研究がさらに進むことを期待しており、自身の研究室ではすでにゾウリムシを使った実験を計画している。

しかし、誰もがこのテーマを研究する価値があると考えているわけではありません。一部の生物学者は今でも原生動物を刺激反応装置とみなしており、「複雑な行動が可能であるように見えるが、実際は1世紀以上にわたって研究されてきた単純な機械的論理に基づいている」としている。

反対の声も増えています。バーモント大学の生物学者でゾウリムシの専門家であるジュディス・ヴァン・ホーテン氏は最近、ガーシュマン氏とその同僚に手紙を書き、ゲルバー氏の実験には欠陥があり、連合学習に関する結論は原生動物に関する現在の科学的理解と一致していないと述べた。 「ゾウリムシの行動研究はすべて、その生理学に関する確立された理解に基づいている必要があります。この既存の理解は一夜にして形成されたものではなく、世界中からの長期にわたる綿密な研究に基づいています。」

03 細胞内の記憶メカニズムの探索

学習には通常、環境に関する情報の何らかの形の保存が必要であるため、ガーシュマン氏のような研究者が進めたいと考えている方向性の 1 つは、液体中を泳ぐ単細胞生物と多細胞動物の個々の細胞の両方において、個々の細胞で記憶が形成されるメカニズムを探すことです。グナワルデナ氏は、この2つをひとまとめにするのはそれほど無理なことではないと述べた。 「多くのメカニズムは共通しています。」

ゾウリムシを例に挙げてみましょう。特定の刺激にさらされると、ゾウリムシはカルシウムベースの活動電位を生成し、GABA 受容体も持っています。 GABA は多細胞動物においてよく研究されている神経伝達物質であるため、ゾウリムシは科学界では「遊泳ニューロン」と呼ばれることがよくあります。 「単細胞生物でこのメカニズムを発見できれば、多細胞生物にも同じメカニズムが存在する可能性がある」とグナワルデナ氏は考えている。グナワルデナ氏は、自分の研究室では、単離した哺乳類細胞における行動適応と習慣学習に関する実験も行う予定だと付け加えた。

3.1 ハードウェアの説明

上で述べた普遍的な細胞内情報保存メカニズムの主な候補は RNA です。 RNA は生物のライフサイクル全体に関与しており、継続的に生成され、さまざまな変更を受けます。このアイデアは1960年代に生物学者のジェームズ・マッコーネル（1925-1990）が、ある扁形動物からRNA分子を抽出し、それを別の扁形動物に注入することで、扁形動物間で記憶を転送できると主張したときに生まれました。しかし、上で述べたいくつかの研究と同様に、科学界のほとんどの人々はこの研究を再現することはできないと考え、すぐに主流の見解から消えていきました。これまで、この考え方の探求は単純な多細胞生物に焦点が当てられてきました。

プリンストン大学のコリーン・マーフィー氏のチームもRNAの方向性を探り、Caenorhabditis elegansを研究対象として選びました。危険な細菌にさらされた後、線虫は環境内で同じ細菌を避けることを学ぶことができます。マーフィー氏のチームは2020年末にbioRxivでプレプリント研究を発表した。特定の細菌にさらされた線虫を混ぜて、これらの細菌に遭遇していない線虫と一緒に置いたところ、後者はこれらの特定の細菌を避けることを学習することができた。研究者らは、情報伝達に重要でRNAを含んでいると思われる小さな粒子を発見したが、その量は少なすぎて配列を解読することはできなかった。

線虫

カリフォルニア大学ロサンゼルス校のデイビッド・グランツマン氏のチームが2018年に実施した研究では、巻貝アメフラシのRNAが少なくとも何らかの形の記憶を保持していることが示された。研究チームは、電気ショックを受けた巻貝のグループ（実験グループ）と電気ショックを受けなかったグループ（対照グループ）の2つのグループの神経細胞からRNAを抽出し、それを電気ショックを受けなかった巻貝の体内に注入した。実験群からRNAを注入された後、カタツムリはまるで電気ショックを受けたかのようにより慎重に行動し、叩かれた後の引きこもり行動がより長く続きました。

グランツマン氏は、抽出されたRNAが受容者のカタツムリのDNAにエピジェネティックな変化を引き起こし、それによって動物の行動を変え、記憶の転送を実現したのではないかと推測している。彼は、当時の同僚のほとんどが、これは「極めてあり得ないこと」だと思っていただろうと認めた。しかし、現在では少数の研究により、脊椎動物のさまざまな学習プロセス中に DNA メチル化やヒストン修飾のパターンが変化することが明らかになっています。しかし、神経科学者は一般的に、これらのエピジェネティックな変化は記憶そのものを保存するためではなく、記憶の形成を助けるために設計されていると考えています。

粘菌研究者のダストゥール氏は、これらのアイデアを単細胞生物の研究に応用したいと考えている。彼らは現在、分子生物学者と協力して、「RNAメカニズム」の概念が粘菌の慣れ学習の原理を説明できるかどうかを調べています。他の研究者も代替仮説を模索しており、細胞の構造を物理的に変化させることで単一細胞記憶の形成が促進されるかどうかを調べている。例えば、細胞骨格を変化させ、細胞内タンパク質の酵素リン酸化と脱リン酸化のサイクルを変えます。 2021年、ドイツの研究者らは、粘菌類（Physarum polycephalum）が自身の細胞形態を利用して、以前の食物の位置に関する情報を保存している可能性があると報告した。

3.2 ソフトウェアの説明

単一細胞の学習メカニズムを説明するために「ハードウェアの変化」を利用することに加えて、学術界では「ソフトウェアの変化」も研究している人もいます。タフツ大学の再生・発生生物学者マイケル・レビン氏は、個々の細胞における遺伝子発現を制御する遺伝子調節ネットワークを研究している。彼と彼の同僚は、コンピューターがハードウェアを物理的に変更することなくテキスト入力を記録できるのと同じように、物理的な変化に頼らずにこれらの制御ネットワークが特定の刺激に対する反応をどのように変えることができるかを調査しました。

たとえば、最も単純なネットワークでは、遺伝子の活性化/不活性化が他の遺伝子との相互作用または外部環境刺激によって引き起こされると仮定すると、ネットワーク内の遺伝子の現在の状態は、これまでに発生したすべての相互作用と外部刺激入力に依存し、それによって記憶が生成されます。つまり、このようなネットワークは、何が何と関連しているかを学習し、将来の動作を変更するようにトレーニングできるということです。 「遺伝子Aと遺伝子Bのつながりを変えたわけではない」が、細胞が経験したすべてのことがシステム全体の安定状態を変え、将来これらの刺激に反応する方法も変えたのだ。 「それは人々が考えていたものとは少し違います。」 ”

3.3 なぜ単一細胞学習を研究するのか?

単一細胞内の情報保存メカニズムを研究することは、それ自体の意味を超えて大きな意義があります。神経科学者の中には、このメカニズムが人間の記憶と学習に関するより伝統的な多細胞理論を補完できると考える者もいる。 「何年もの間、脳の記憶についての理解が不十分だと人々は不満を言ってきました」とガーシュマン氏は言う。主流の理論はシナプス可塑性であり、記憶はニューロン間の接続に保存され、学習はそれらの接続の相対的な強さの変化から生じるとされています。

しかし、多くの学者は、シナプス可塑性の理論では実際のデータを完全に説明することはできないと考えています。新たに提案された細胞内情報保存メカニズムがこの欠陥を補うことができるかどうかはまだ明らかではない。しかし、それらは研究者たちに認知に関する伝統的な理論を再考するよう促している。

04 定義の境界をめぐる戦い

科学者は単細胞生物と多細胞生物の研究の重複に価値を見出していますが、認知プロセスとしての学習と他の認知プロセスとの境界がどこにあるかについては明確な答えがないことを認めています。

ドゥスートゥール氏は、単一細胞の複雑な行動を説明するために従来の行動研究の用語を借用しなければ、論争は少なくなるだろうと考えている。結局のところ、動物の学習行動と単一細胞の「学習」が同等であるかどうかはまだ検証されていない。 「単細胞生物を説明するのに『学習』という言葉を使うと、不快感を覚える人もいる。」ドゥスートゥール氏は、別の類似した事例についても言及した。それは、植物の範囲内で神経科学を議論することである。植物が動物のような認知力を発揮できるかどうかが議論されてきた（例えば、ファンプ氏はかつて「植物にも視覚があるか？」という記事を発表した）。彼女は、粘菌で観察した現象を「学習」ではなく「適応」と呼ぶことを好んでいる。なぜなら、彼女の意見では、重要なのはこれらの行動をどのように分類するかではなく、その背後にあるメカニズムを解明することだからである。

レビン氏とダストゥール氏は全く反対の見解を持っている。彼は、共通の概念名を使用することで、人々がさまざまな生物間の類似点をより適切に識別し、比較できるようになると考えています。認知の伝統的な限界を主張する研究者を本当に満足させたいのであれば、「学習」以外の言葉を作り出すこともできるが、そうすると「科学における最も強力なツールである統一を使用する機会を逃してしまう」ことになる。人工知能システムが生物や無生物のメディアで一般的になるにつれ、単一細胞学習はもはや衝撃的な概念ではなくなりました。 「私たちは、あらゆる種類のシステムに共通する基本的な能力、つまり過去の経験に基づいて将来の行動を変える能力を発見しました」とレビン氏は語った。

ゾウリムシの学習研究の先駆者であるゲルバーがまだ生きていたら、おそらくレビンの全体論的見解に同意するだろう。彼女がいくつかの記事で述べているように、ゾウリムシの学習能力に関する研究は、あらゆる生物の情報の保存と行動に関する普遍的な洞察を提供することができます。ガーシュマン氏は、自分と同僚がツイッターでゲルバー氏について質問し、情報収集を始めるまで、ウィキペディアにゲルバー氏に関する記事がなかったと指摘した。ゲルバー氏の研究は人々に不安を与えたが、このような貴重な研究が知られずに残されたのは残念だと彼は考えている。ゲルバーの忘れられた研究を再検討することで、「科学の社会的な性質と、一部の研究結果がいかに簡単に却下されるかを痛感した」とガーシュマン氏は語った。 「パラダイムは私たちの視点を制限します。ある現象について考えるとき、私たちは狭い道に進み、他の道の可能性を無視してしまうことがあります。」

この記事はThe Scientist誌から翻訳することを許可されており、タイトルは編集者が書いています。元のURL
https://www.the-scientist.com/features/can-single-cells-learn-68694

この記事は科学普及中国星空プロジェクトの支援を受けています

制作：中国科学技術協会科学普及部

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