脳の「ボディーガード」として機能する血液脳関門は、実際には脳疾患の治療を妨げているのでしょうか？

制作：中国科学普及協会

著者: denovo

プロデューサー: 中国科学博覧会

私たちの脳内の脆弱な神経細胞を毒素や病原体から守り、脳の正常な機能のための「ボディーガード」として機能しているのに、脳が病気になると治療薬の侵入を阻止する「敵」となるものは何でしょうか。それは「血液脳関門」です。

なぜ「血液脳関門」は脳の「ボディーガード」なのでしょうか?

血液脳関門とは、脳毛細血管の壁とグリア細胞によって形成される、血漿と脳細胞の間の障壁を指します。

（写真提供：veer）

簡単に言えば、脳には人体の正常な機能を維持する何百億ものニューロンがあります。しかし、これらのニューロンは非常に脆弱であり、非常に安定した厳密に制御された内部環境を必要とします。血液脳関門は、脳と血液の間にある保護システムです。その主な役割は、血液循環を通じて脳に異物（微生物、毒素、炎症因子、抗体など）が侵入するのを防ぎ、末梢血中の有害物質による脳への影響を最小限に抑えるか、まったく受けないようにし、脳組織の内部環境の安定性を維持し、脳を保護する「安全ガード」として機能することです。

血液脳関門の発見の歴史は、1885年にドイツの科学者パウル・エールリッヒが、染料を使用してさまざまな組織や臓器を染色する方法を研究しているときに、トリパンブルーと呼ばれる染料を静脈注射すると、マウスの脳と脊髄を除くすべての組織と臓器が青色に変わることを偶然発見したときに遡ります。当時、彼は単に脳の吸収力不足が原因だと考えていた。

ポール・エーリッヒ

(画像出典: Wikipedia)

1913年、彼の弟子のエドウィン・ゴールドマンは、染料を動物の脳の脳脊髄液に直接注入する別の実験を行った。彼は、脳組織だけが染色され、体の他の部分は色が変わっていないことを発見した。これは、脳と他の組織の間に生理的な障壁が実際に存在することを証明しています。

研究者が電子顕微鏡の助けを借りて血液脳関門の物理的構造を正式に確認したのは 1960 年代になってからでした。

図（i）は、脳血管内皮細胞間のタイトジャンクションによって形成される血液脳関門を示している。

(画像出典: Wikipedia)

血液脳関門は主に毛細血管内皮細胞、内皮細胞タイトジャンクション、アストロサイト、グリア細胞、基底膜で構成されており、その中で毛細血管内皮細胞と内皮細胞間のタイトジャンクションが血液脳関門の基本構造となっています。

血液脳関門が物質が脳組織に容易に侵入するのを防ぐ理由は、主に毛細血管内皮細胞の役割によるものです。末梢組織や臓器の内皮細胞とは異なり、脳の毛細血管内皮細胞は連続したタイトジャンクション、低い飲作用活性、および細孔を有しています。また、基底膜、細胞外マトリックス、末梢細胞、アストロサイトの足突起に囲まれており、これらが透過性をさらに調節しています。アストロサイトの突起の末端は膨らんで足板を形成し、内皮細胞の表面積の 90% を覆います。また、脳内の毛細血管内皮細胞の透過性、すなわち血液脳関門の調節に関与する化学因子やシグナルを放出することもできます。

内皮細胞は血液と脳細胞（平滑筋細胞）の間のバリアです。アストロサイトの末端は膨らんで足板を形成し、血液脳関門の浸透圧を調節することができます。

(画像出典: Wikipedia)

血液脳関門：ボディーガードには十分な注意が必要

脳は人体の中で最も複雑で重要な器官であり、正常な機能を維持するために厳格で安定した内部環境を必要とします。血液脳関門は、このプロセスにおいて「ゲートキーパー」の役割を果たしており、血液と中枢神経系の間の高度に選択的な生理学的障壁です。

通常の生理学的条件下では、血液脳関門はガス分子と相対分子量が 400 ～ 600 未満の脂溶性小分子のみを通過させます。現在知られている血液脳関門を通過する輸送のメカニズムには以下のものがあります。

（１）アミノ酸やブドウ糖など生命活動に必要な水溶性小分子やその他の栄養素は、輸送受容体を介して血液脳関門を通過する。

（２）ペプチドやタンパク質は、吸着媒介輸送、受容体媒介輸送、またはキャリア媒介輸送を介して血液脳関門を通過して輸送される。

（３）分子量の小さい脂溶性物質は受動拡散によって血液脳関門を通過して脳内に輸送される。

これらの物質に加えて、血液脳関門は他の物質の侵入を厳密に制御し、血液中の病気を引き起こす病原体、毒素、薬物、その他の有害な異物による脳の損傷を防ぎます。また、脳内の有害物質や余分な物質を選択的に排出することで、脳の内部環境の安定性を維持し、中枢神経系が効果的に機能できるようにし、脳組織の安全を最大限に保護します。

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研究によると、血液脳関門によって促進される神経保護は脳の健康と機能にとって非常に重要です。血液脳関門の存在は、脳細胞の恒常性を強化し、外部環境の変化に対する脳組織の抵抗力を向上させ、身体の適応性を高めます。ペニシリンなどの抗生物質は脳組織に腐食作用を及ぼしますが、血液脳関門がこれらの薬剤の脳内への侵入を防ぎ、脳の構造と機能を維持します。

血液脳関門の構造と機能の完全性は、さまざまな神経疾患の進行と密接に関係しています。血液脳関門の障害は、多発性硬化症、感染症、血液供給不足による虚血など、重篤な神経疾患を引き起こす可能性があります。血液脳関門が損傷すると、脳内に侵入できない有害物質が脳内に侵入し、脳に損傷を与え、病気を引き起こす可能性があります。

例えば、多発性硬化症は中枢神経系の炎症性自己免疫疾患であり、T 細胞は多発性硬化症の炎症反応において重要な役割を果たします。通常、中枢神経系は血液脳関門によって保護されています。このバリアが破壊されると、T 細胞が中枢神経系に入り込み、ミエリン鞘を異物として攻撃します。

ミエリン鞘が攻撃されると免疫反応が誘発され、免疫細胞がサイトカインと抗体を放出し、炎症反応が拡大します。炎症反応が継続的に拡大すると、血液脳関門が崩壊し、一連の神経損傷現象が発生し、ミエリンが損傷してニューロンがゆっくりと永久に機能を失ってしまいます。患者は一般的に、視力低下、手足の衰弱、痛み、排尿困難、歩行の不安定さ、疲労感などの症状を経験し、最終的には麻痺して歩行不能になります。

髄鞘

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責任を持つことは本当に責任があるが、邪魔になることは本当に邪魔である

血液脳関門は人間の脳の重要な自己防衛機構ですが、治療や診断に使用される多くの化学薬品が中枢神経系に送達されるのを防ぐ役割も果たしています。

原発性脳腫瘍などの稀ではあるが致命的な疾患から、脳転移、多発性硬化症、脳卒中、パーキンソン病、アルツハイマー病などの重大な公衆衛生問題に至るまで、ほとんどの脳疾患には常に効果的な治療法がなく、人間の生命と健康に深刻な脅威を与えています。

したがって、血液脳関門を通過して診断または治療化合物を脳に送達する方法が、神経疾患の治療における主な技術的障害として認識されています。

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基本的に、ペプチド、組み換えタンパク質、モノクローナル抗体、RNA干渉技術に基づく薬物、遺伝子治療関連薬物などを含むすべての高分子薬物は血液脳関門を通過できず、98％以上の低分子薬物も血液脳関門を通過できません。包括的医薬品化学データベースには 7,000 種類以上の医薬品が登録されていますが、そのうち中枢神経系疾患の治療に使用されるのはわずか 5% です。これらの治療薬もうつ病、統合失調症、不眠症などの治療に限定されており、脳疾患に対する薬物療法や免疫療​​法の発展を大きく妨げています。

近年、科学者たちは継続的な努力により、血液脳関門を通過して脳疾患を治療できるさまざまな新しい方法を開発しました。

（１）埋め込み型超音波装置は化学療法薬が血液脳関門を通過して腫瘍に到達するのを助ける

この超音波装置の動作原理は、装置が患者の頭蓋骨に埋め込まれることです。装置のスイッチを入れると、超音波によってマイクロバブルが振動し、一時的に血液脳関門が開き、化学療法薬が腫瘍部位に到達しやすくなります。患者は化学療法を受ける前に必ず超音波装置をオンにする必要があります。低出力超音波を2分間照射するだけで、血液脳関門が約6時間開き、その後、患者に化学療法薬カルボプラチンが注射される。

（２）抗体／抗体断片は高分子が血液脳関門を通過するのを助ける

カルボプラチンはさまざまな癌の治療に使用される薬です。しかし、血液脳関門を自由に通過することができず、脳腫瘍内での濃度が非常に低いため、治療効果は乏しい。研究によると、超音波装置を使用して血液脳関門を開くと、脳腫瘍部位に到達するカルボプラチンの薬物濃度が 5 ～ 7 倍に増加する可能性があることがわかりました。

いくつかの特定の高分子は、血液脳関門の特定の受容体に結合することによって脳内に輸送されます。この発見は科学者たちに刺激を与えました。もし、いくつかの抗体/抗体断片が治療効果のある高分子と結合し、これらの抗体/抗体断片が偶然に血液脳関門の特定の受容体に結合するとしたら、これらの高分子は脳に送達されるのでしょうか？

科学者たちは抗体のFc断片を使用し、血液脳関門の「トランスフェリン受容体」に結合できるようになるまで継続的に変異を誘導した。次に、BACE1を標的とするFab断片をFc断片に結合させて試験したところ、マウスとサルにおいて、これらの新しく設計された融合タンパク質が血液脳関門を効果的に突破し、これらの動物の脳内のβアミロイドタンパク質のレベルを低下させることができることがわかった。

（３）ナノキャリアは高分子が血液脳関門を通過するのを助ける

ナノキャリアはサイズが小さいため「ナノ効果」があり、通常のエンドサイトーシスを通じてほとんどの細胞（脳毛細血管内皮細胞を含む）に取り込まれるため、さまざまな脳疾患の治療研究に広く使用されています。一般的なナノキャリアには、ナノ粒子、リポソーム、ミセルなどがあります。薬剤は、ナノ材料に溶解、埋め込まれ、吸着され、カプセル化され、または共有結合される可能性があります。

最近、中国の科学者らは、化学療法薬を運び、血液脳関門を通過し、同時に血液脳関門の内皮細胞表面と脳内の神経膠腫細胞を標的にすることができる人工エクソソームを設計・開発した。

結論

血液脳関門は脳の最も忠実な「守護者」ですが、不幸にして脳が病気になると、治療を妨げる強力な「障害」となります。科学技術の発展により、血液脳関門の研究は今後さらに深まり、脳疾患の解決や生命と健康の保護に新たな希望をもたらすと信じています。

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(注: ラテン語のテキストは斜体にする必要があります。)