この寄生虫は人を死に至らしめるが、癌患者にとっては希望の光である

生きた寄生虫を人体に注入することで、免疫システムの「闘争心」を刺激し、より大きな敵である癌細胞を殺すことができるようになります。この一見素晴らしい抗がんのアイデアは、実際には効果的な抗がん療法につながる可能性があります。

トキソプラズマは、私たちの生活の中で頻繁に接触する寄生虫です。ほぼ全ての温血動物に感染する可能性があります。トキソプラズマ原虫は、猫の排泄物で汚染された土壌や水、また感染した動物の肉の中によく見られます。トキソプラズマ感染はほとんどの人には症状を引き起こしませんが、免疫力が低下している人、妊婦、胎児にとっては致命的となる可能性があります。

寄生虫を癌の治療に利用するというアイデアは、トキソプラズマ・ゴンディに感染したマウスがいくつかの病原体や癌に対する免疫力を高めたことを科学者が観察した1960年代から1970年代に生まれた。それから数十年の間に、トキソプラズマ感染が癌の治療に役立つ可能性があるという証拠が蓄積されてきました。

危険な寄生虫を使って癌を治療するなんて、火遊びみたいな話だ。しかし実際には、1世紀前に、一部の臨床医は病原体を利用して癌を治療するという考えを持っていました。

毒を薬として

19 世紀末、ニューヨークの癌外科医ウィリアム・コーリーは、古い医療記録を調べているときに驚くべき発見をしました。進行癌の患者が 7 年前に細菌に感染していたのです。これは注目に値することではないと思われるかもしれませんが、コリーが古い症例記録を調べたところ、癌ですぐに亡くなるはずだったこの患者がまだ元気に生きていたことを発見しました。

コーリー氏は、細菌感染に関連した何かが腫瘍の縮小を引き起こしているのではないかと推測し、生きた細菌や殺菌した細菌を癌患者に注射する実験を始めた。すべての患者が生き延びるわけではありませんが、感染から生き延びた患者では腫瘍が縮小するケースがほとんどです。最終的に、コーリーは「コーリー毒素」として知られる死んだ細菌を含むワクチンを治療法として標準化した。この薬剤は注射後、生きた病原体に感染することなく、患者に抗癌炎症反応を誘発することができる。

多くの人がコリーの研究結果を再現しようと試みましたが、結果は芳しくありませんでした。放射線療法の登場により、コリー毒素はもはや癌治療の第一選択肢ではなくなった。しかし、がんと闘う免疫システムの能力を高めるという治療法の考え方は残っています。

科学者たちは、コーリーの毒素に加えて、免疫系を刺激して腫瘍を抑制する他の方法も試みており、これは「原位置ワクチン接種」とも呼ばれている。 2016年、ダートマス大学ガイゼル医学部の腫瘍免疫学者スティーブン・ファイアリング氏とそのチームは、マウスの癌モデルにおいて、不活化ササゲモザイクウイルスを含むナノ粒子を腫瘍に注入すると、卵巣癌、大腸癌、乳癌など、さまざまな転移性腫瘍の増殖を抑制できることを実証した。腫瘍に腫瘍溶解性ウイルスを注入する「T-Vec」療法もあり、現在進行性黒色腫の患者の治療に使用されています。

免疫にブレーキをかける

私たちの免疫細胞には、免疫チェックポイントと呼ばれる受容体分子が備わっており、免疫システムの「ブレーキ」のような働きをします。近くの免疫細胞がブレーキをかけ、免疫反応が不適切に引き起こされたり、長く続いたりするのを防ぐことができます。しかし、多くの腫瘍は、腫瘍と戦う免疫反応を抑制する「ブレーキ」を巧みに利用しています。

対応する免疫チェックポイント阻害療法は、免疫チェックポイント分子による阻害信号の伝達をブロックするという原理に基づいて機能し、腫瘍組織が免疫の「ブレーキ」を上げるのを防ぎ、免疫システムが機能を再開して腫瘍と戦えるようにします。この治療は一部の患者には効果があるが、すべての患者に効果があるわけではなく、科学者たちはその理由を完全に解明していない。

2021年11月にCancer Immunotherapy誌に掲載された研究では、免疫チェックポイント阻害療法とトキソプラズマ原虫の原位置ワクチン接種の両方を受けたマウスは、免疫チェックポイント阻害療法のみを受けたマウスよりも腫瘍の縮小が良好であったことが明らかになりました。

「これは非常に興味深い発見であり、免疫チェックポイント阻害薬に最初は反応しない患者の治療に役立つ可能性がある」とダートマス大学の免疫学者デビッド・ビジック氏は言う。 「この寄生虫や他の免疫療法が何をするのかを解明できれば、新たな抗がん療法を開発できるかもしれない」とペンシルベニア大学の免疫寄生虫学者クリストファー・ハンター氏は言う。

トキソプラズマ・ゴンディの「ユニークなスキル」

さまざまな種類の病気と闘うには、さまざまな種類の免疫経路が必要です。トキソプラズマ感染と戦うために免疫システムが起こす免疫反応は、癌と戦うために必要な反応とまったく同じです。 「トキソプラズマ・ゴンディが腫瘍内に導入されると、実際に抗がん反応が誘発され、免疫抑制が逆転する」とブジック氏は述べた。

トキソプラズマ・ゴンディはなぜ抗癌免疫反応を引き起こすのでしょうか?これは、寄生虫が繁殖できる段階に達するまで宿主が十分長く生存する必要があるためです。そのため、トキソプラズマは感染初期に強力な免疫反応を引き起こし、体内の細胞複製を制御します。この免疫反応こそが、まさに私たちが必要としているものなのです。

2013年、ビジック氏、フィリン氏らは、細胞の正常な複製を妨げるトキソプラズマ株に感染した卵巣がんのマウスでは、がんと闘うT細胞の数と活性が大幅に増加したことを発見した。さらに、これらのマウスのT細胞を、トキソプラズマに感染していないが癌に罹患した他のマウスに注入すると、後者の腫瘍の成長も大幅に抑制される可能性がある。他の研究では、この寄生虫が膵臓がんや黒色腫にかかったマウスにも効果があることが示されています。

2021年に発表された新たな研究で、英国ノッティンガム大学獣医学部のハニー・エルシェイカ氏と中国の同僚らは、複製能力が弱まったトキソプラズマの別の株に感染すると、T細胞とナチュラルキラー細胞が腫瘍に集まり、がん細胞を殺す可能性があることを発見した。この治療法は、免疫チェックポイント阻害療法と組み合わせると、免疫チェックポイント阻害単独よりも効果的です。

さらに、生きたトキソプラズマ原虫の注射だけが効果的です。殺したトキソプラズマ原虫の使用は腫瘍の縮小には効果がありません。研究者らはまた、マウスに腫瘍が2つある場合、免疫チェックポイント阻害剤で治療し、腫瘍の1つだけにトキソプラズマを注入すると、もう1つの腫瘍が依然として縮小することを発見した。

残念なことに、多くの患者は癌が転移するまで診断されず、腫瘍全体を治療したり除去したりすることはほぼ不可能だとブジック氏は指摘した。しかし、新たな研究では、この治療法は腫瘍を原発部位で治療すると同時に、転移腫瘍も抑制できることが示されている。

目的ではなく手段

いくつかの有望な結果があったにもかかわらず、フィリン氏は数年前にトキソプラズマを使って原位置癌ワクチンを開発するという考えを断念した。トキソプラズマを培養するには生きた細胞が必要だが、臨床上必要なのは「培養した生きた細胞から数日ごとに取り出す必要のあるものではなく、冷凍庫や棚から直接取り出して患者に注射できるもの」であるため、トキソプラズマワクチンは臨床的観点からは実用的ではないとフィリン氏は述べた。

技術的なハードルはさておき、インタビューを受けた科学者は全員、危険な生きた寄生虫を患者に注射する治療法が臨床的に使用できるかどうか疑問視していた。

エルシェカー氏とその同僚は、トキソプラズマに基づく治療法を推進するつもりはなかった。彼らの研究目標は、トキソプラズマ・ゴンディ感染後に免疫チェックポイント阻害が解除され、腫瘍が大幅に縮小する正確な理由を解明することです。エルシェカー氏は、トキソプラズマは基本的な生物学的メカニズムを理解するための強力なツールであると考えている。

「他の多くのモデル生物と比較すると、トキソプラズマの遺伝子改変は比較的容易だ」とハンター氏は言う。 「科学者はトキソプラズマの特定の遺伝子をノックアウトすることで、どの免疫経路ががんと戦うのに重要であるかを研究できる。」ハンター氏のチームは、トキソプラズマ感染時にインターロイキン-27（IL-27）が寄生虫に対する免疫反応を抑制できることを発見した。この研究に基づき、進行性固形腫瘍における IL-27 を阻害する臨床試験が現在進行中です。

カリフォルニア州立大学イーストベイ校の微生物学者パスカル・ギトン氏は、研究者らはトキソプラズマが存在しない場合に同様の免疫反応を刺激する方法を研究することで、エルシェカー氏の研究をさらに発展させることができると述べている。彼によると、一つの手がかりは、死んだ寄生虫はこの免疫反応を引き出せないということであり、これは反応を引き起こすのは寄生虫の表面にあるタンパク質ではなく、寄生虫が分泌するタンパク質である可能性を示唆している。

さらに、ブジック氏は、がん生物学の観点から、トキソプラズマ感染の研究は免疫チェックポイント阻害療法の開発にとって非常に重要であると述べた。 「米国食品医薬品局（FDA）に承認されたチェックポイント阻害剤療法は数多くあるが、臨床医はなぜそれがほとんどのがん患者に効かないのかわかっていない」とブジック氏は語った。 「研究者がトキソプラズマ感染が腫瘍による免疫抑制を克服する方法を解明できれば、チェックポイント阻害剤療法を改善するための新しいアイデアが見つかるかもしれない。」

出典: グローバルサイエンス (ID: huanqiukexue)

アニー・メルチョー

編纂者：鄭宇紅

レビュー: clefable

参考リンク:

https://www.the-scientist.com/news-opinion/turning-toxoplasma-against-cancer-69575

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