宇宙生物学？細菌RNAが新たな遺伝子をコードし、セントラルドグマを破る

制作：中国科学普及協会

著者: 江玄 (生物学博士)

プロデューサー: 中国科学博覧会

編集者注：生命科学の最新の謎を解くために、中国科学普及の最先端技術プロジェクトは「生命の新知識」と題する一連の記事を立ち上げ、独自の視点から生命現象を解釈し、生物学の謎を明らかにしました。人生の世界を探求し、無限の可能性を探求しましょう。

人類による遺伝情報の解読の歴史において、フランシス・クリックは 1957 年に初めてセントラルドグマを提唱し、DNA → RNA → タンパク質という生物学的高分子間で遺伝情報が伝達される順序の枠組みを構築しました。

この法則によれば、DNA は自己複製することができ、同時に DNA は遺伝子のテンプレートとして機能し、RNA に転写され、RNA はタンパク質に翻訳されます。この遺伝情報の伝達プロセスは一方向です。 RNA ウイルスでは、RNA が自己複製のテンプレートとして使用され、逆転写酵素によって RNA が DNA に逆転写されますが、これは遺伝情報の伝達の通常の方向とは逆です。

最近、この物語は新たな展開を迎えました。米国コロンビア大学の科学者スティーブン・タン氏とサミュエル・H・スターンバーグ氏は、細菌の逆転写酵素がローリングサークル逆転写（RCRT）を通じてRNAをテンプレートとして使用し、新しいタンパク質コード遺伝子の合成に関与していることを初めて発見しました。

対照的に、ウイルスの逆転写酵素は新しい遺伝子を作成しません。単に遺伝情報をRNAからDNAに転送するだけです。研究者らは、この発見は遺伝情報がゲノムDNAに沿って一方向に伝達されるという従来のパラダイムに疑問を投げかけるものだと指摘している。

この研究はNatureのウェブサイトで報告されました。なお、この研究は現在、生物学プレプリント ウェブサイト bioRxiv で公開されており、査読結果を待っている段階です。

細菌の免疫システムはファージ感染から身を守る

この研究の対象は、防御関連逆転写酵素（DRT）システムであり、9つのサブグループ（DRT1-9）に分けられます。これまでの実験では、DRT システムが細菌に感染するウイルスの一種であるバクテリオファージによる感染を防ぐ上で重要な役割を果たすことが示されています。

研究チームは、ファージ感染に対する耐性のメカニズムがまだ不明であるクレブシエラ・ニューモニエのDRT2システムに注目した。このサブグループは構造が単純で、逆転写酵素をコードする遺伝子と非コードRNA（ncRNA）が含まれています。後者の明確な機能はこれまで発見されていません。では、なぜ DRT2 はファージを防御する機能を持っているのでしょうか?逆転写酵素の機能はRNA配列を相補DNA（cDNA）に変換することなので、研究者らは、逆転写酵素によって合成されたcDNA産物がファージ感染を防ぐ上で重要な役割を果たす可能性があるという仮説を提唱した。

研究メカニズムの模式図：この研究は、DRT2がファージ感染に抵抗するメカニズムを明らかにした。

（画像出典：参考1）

「終わりのないオープンリーディングフレーム」

DRT2 システム ncRNA 鎖の一部は、塩基対の別の部分と相補的であり、二本鎖の「ハンドル」を形成し、対になっていない部分は「ループ」を形成します。全体の見た目がヘアピンに似ていることから、ヘアピン構造と呼ばれます。逆転写酵素は、ncRNAをcDNAのテンプレートとして使用し、ヘアピン構造の円形部分の始まりと終わりを繰り返して回り、逆転写を継続的に実行し、同じRNA配列をcDNAに複数回コピーします。ローリングサークル逆転写と呼ばれるこのユニークなプロセスにより、直列に繰り返される一本鎖 cDNA 配列が生成されます。

興味深いことに、逆転写によって生成された単一の cDNA 断片はタンパク質をコードすることはできませんが、連続した繰り返し配列を形成する場合にのみタンパク質合成を達成できます。これは、単一の断片に、翻訳の開始点を示す開始コドン (DNA 上の ATG、対応する mRNA 配列内の AUG) が欠けているためです。リボソームが開始コドンを認識できない場合、タンパク質合成は開始されません。 cDNA 生成のラウンドの後、新しく生成された cDNA 鎖はテンプレートから分離し、その末端がテンプレート開始部位の上流に再結合し、2 つの反復の接合部に余分な塩基が生成されます。このプロセスにより、逆転写の 3 ラウンドごとに開始コドンが生成され、タンパク質合成が開始されます。

タンパク質合成をコードする反復配列上の断片はオープンリーディングフレーム (ORF) と呼ばれます。この ORF は開始コドンのみを持ち、終止コドンがないため、非常に特殊です。理論的には、この配列は無制限の長さのタンパク質をエンコードできる可能性があります。そのため、研究チームはこの配列を「終わりのないオープンリーディングフレーム」を意味する「neo」と名付けました。

エイリアン生物学

ファージが細菌に感染すると、cDNA の 2 番目の鎖の合成が開始され、二本鎖 DNA 配列が形成されます。その後、この二本鎖 DNA 配列が転写されて、長さの異なる多数の mRNA が生成され、Neo タンパク質に翻訳されます。

これらの Neo タンパク質は、細菌の増殖を急速に停止し、プログラムされた休眠状態に誘導することで、バクテリオファージの複製、増殖、拡散を防ぎ、細菌集団を保護する役割を果たします。 Neo タンパク質のアルファらせん二次構造はその機能にとって非常に重要であり、このらせん構造を妨害すると Neo の毒性効果が妨げられます。

この研究は、DRT2 防御システムのこれまでにない抗ウイルス免疫メカニズムを明らかにしました。このメカニズムは、DNA キャリアと RNA キャリア間の遺伝情報の複雑な変換動作を明らかにし、セントラルドグマに対する新たな理解を広げます。

また、遺伝子が配列に沿って直線的にコード化されるというパラダイムにも挑戦し、ゲノム配列におけるタンパク質コード化の複雑さを増大させます。 「これはまるで異星生物の生物のようだ」とマドリード・コンプルーテンセ大学の計算化学者イスラエル・フェルナンデス氏はX誌に書いている。

RNA が遺伝子をゼロから作り出せるという発見は目を見張るものであり、ゲノムに対する私たちの見方を変える可能性があります。ヒトゲノムの中には、Neo のような非定型タンパク質コード遺伝子がさらに発見されるのを待っているかもしれない。もう一つの細菌防御システムである CRISPR/Cas システムは、重要な遺伝子編集ツールとなっています。研究者が DRT システムに基づいて新しい遺伝子ツールを開発できるかどうか、またそれが生物学にどのような新しい変化をもたらすことができるかを見るのは楽しみです。

参考文献:

[1]Tang,Stephen、et al. 「抗ウイルス逆転写酵素による新規遺伝子合成」 2024年5月号.

[2]キャラウェイ、エウェン。 「奇妙な細菌が新しい遺伝子を書き、教科書に反抗する。」自然（2024年）。