専門家の言うことを聞きすぎてノーベル賞を逃した丨ウイルスのスーパートピック

法律を変えずに遵守することは邪悪なことである。 ——「呂氏春秋」

執筆：Jiang Yanjun、Li Qingchao (山東師範大学)

図 1. ハンス・ボロンギエによるチューリップの静物画、17 世紀半ば。縞模様のチューリップは「Semper Augustus」と名付けられています。ハンス・ギリス。ボロンジェ、「花の作品」、アムステルダム国立美術館、1639年。 |出典: ウィキペディア

17 世紀の人類史上初の経済バブルの時代には、縞模様のチューリップが投資家たちに求められました。当時、上の写真のようなチューリップの球根は数千オランダギルダーの値段がつき、これは労働者の10年以上の収入に相当しました。これがいわゆる「チューリップバブル」です。現在では、これらの珍しい縞模様はチューリップ破壊ウイルス (TBV) の感染によって引き起こされることが分かっています。

実際、人類が最初に発見したウイルスは、タバコモザイクウイルス (TMV) と呼ばれる植物に感染するウイルスでした。これは人類による微生物の探究における画期的な出来事です。

1つ

ない

1879年、ドイツの植物病理学者アドルフ・マイヤーはタバコの病気の研究を始めました。この病気により、タバコの葉に不規則な濃い緑と薄い緑の模様が現れ、また葉が萎れてしわが寄るようになり、タバコの収穫量が減少する可能性がある。病気のタバコの損傷特性に基づいて、メイヤーはこの病気を「タバコモザイク病」（中国語では「タバコモザイク病」と訳される）と名付け、何らかの病原体によって引き起こされると信じた。

図2. (左) 病気にかかったタバコの葉。 (右) アドルフ・マイヤー (1843-1942) |出典: Wikipedia

当時、微生物学は急速な発展の黄金時代を迎えていました。炭疽菌、結核、コレラの原因となる細菌を発見したドイツの科学者ロベルト・コッホは、この時代を代表する重要人物でした。彼は 1890 年に、病原体と病気の正確な関係を確立した有名な「コッホの原則」を完成させて出版しました。内容は以下のとおりです。

1. 特定の微生物は、特定の病気を患うすべての人の体内に存在しますが、健康な人の体内には存在しません。

2. 微生物は罹患した個人から分離され、実験室で純粋培養されなければなりません。

3. 研究室で培養された微生物は、健康な個体に接種された場合、同じ病気を引き起こす必要があります。

4. 接種後に病気になった人からは微生物を再分離する必要があります。

図 3. 「コッホの原則」は、コッホの報告に基づいてドイツの細菌学者 F. レフラーが要約し提唱した用語です。その中心となる内容は、病原体と疾病の因果関係を証明するための判断基準です。ソース |カウフマンSHE（2021）。過去 140 年間の結核ワクチン開発: 失敗は成功の一部。微生物学の最前線、12、750124。

上記の基準を満たすと、微生物が病気を引き起こしていることが証明されます。コッホの原則を用いて、多くの病原性微生物が特定されました。マイヤーはタバコ疾患を研究する際にも同じ考えに従いました。

マイヤーは重要な実験を通じて、モザイク病が伝染することを証明した。病気の葉を砕いて水に浸し、緑色の懸濁液を採取したのだ。少量のジュースがガラスの毛細管で吸い出され、健康なタバコの葉脈に注入されました。しばらくすると、注入された植物 10 個のうち 9 個に同じモザイク状の病変が現れました。これは、病気の葉を砕いて作ったジュースが伝染性があることを完全に証明しています。

しかし、マイヤー氏はジュースの中に細菌は発見しなかった。彼はジュースから細菌を取り除くためにろ紙を使いたかったのですが、ろ過されたジュースはまだ病原性を持っていました。当時は葉汁を濾過する技術が限られており、粗い濾過には濾紙に頼るしかありませんでした。そのため彼は、植物の病気を引き起こす微生物は非常に小さく目に見えない細菌であると主張し、繰り返し濾過することで病気のない純粋なジュースが得られると主張しました。

二

逃したチャンス

1884年になって初めて、フランスの科学者パスツールの助手であったシャルル・シャンベルランが、当時知られていた最小の病原体である細菌を濾過できるセラミックフィルター、シャンベルランフィルターを発明しました。このように、細菌を濾過できるこのフィルターの助けを借りて、細菌を含む病人の抽出物と細菌を含まない抽出物の病原性を比較し、細菌感染症や細菌毒素を研究することができます。

図4. 細菌を濾過できると考えられていたチェンバレンフィルター。出典: Wikipedia

1887年、ロシアの植物学者ドミトリ・イワノフスキーがクリミア半島でタバコモザイク病を研究していたとき、彼は病気の葉の汁を多孔質セラミックでできたバクテリアフィルターで濾過し、その濾した汁を健康なタバコの葉に塗布したところ、健康な葉も病気の葉と同じようなまだら模様の黄色を呈していることを発見した。この結果は、病気の病原体が細菌フィルターを通過できることを示しており、タバコモザイク病がよく知られている細菌によって引き起こされるわけではない可能性があることを示唆しています。しかし、厳格さと実用主義の精神を貫き、イワノフスキーは 1892 年に発表した論文で、タバコモザイク病は濾過可能な細菌またはその細菌が分泌する毒素によって引き起こされると主張しました。結局のところ、チェンバレン フィルターでも除去できないほど小さな細菌が世界には存在する可能性が常にあるのです。

イワノフスキーの実験結果は多くの科学者の興味を惹きつけた。オランダの微生物学者、マルティヌス・ベイエリンク（図6）は、イワノフスキーとほぼ同じ実験を独自に実施しましたが、彼もセラミックフィルターで濾過したタバコの汁を寒天に塗りつけました（寒天はゼリーや仙草ゼリーの材料に似た、微生物の固形培養培地を調製するための一般的な試薬です）。しばらくして、彼はこの謎の病原物質が実際に寒天の中に拡散できることを発見しました。一般的に、細菌は寒天固形培地の表面でのみ増殖してコロニーを形成し、固形培地の内部に広がることはほとんどありません。もちろん、細菌毒素も寒天中に拡散する可能性があるため、原因物質は新しい病原体か毒素のいずれかである必要があります。

図 4. イワノフスキーの実験プロセス、ベイエリンクは寒天を加え、病原体は寒天内で広がった後も葉に感染する可能性があります |著者の絵

同時に、ベイエリンク氏は感染した葉（写真の葉②）の汁を再度濾過し、別の健康な植物に塗布したところ、その健康な植物も病気になる可能性があることを発見しました。これは、病原体だけが増殖して新しい葉に継続的に感染するのに対し、毒素の量は限られており、希釈されて消滅するため、新しい健康な葉は毒に侵されている（毒素にさらされている）のではなく、感染していることを示しています。

まとめると、病原性が低下しないまま蔓延し、葉の中でしか繁殖できない謎の生物だそうです。タバコの葉から離れると消えてしまうようです。 1898 年、ベイエリンクは発見を発表し、濾過後も活性を保つことができるこの新しい感染性の液体状病原体を、ラテン語の「contagium v​​ivum fluidum」の略語である「ウイルス」と呼びました。

「ウイルス」という概念を提唱した最初の科学者として、ベイエリンクの研究はウイルス学の基礎を築きました。彼は、ウイルスは「毒」の一種であると誤って信じていました（実際は粒子です）。しかし、当時、彼の実験的結論は過激すぎると思われ、初期の細菌理論と矛盾していたため、彼の見解は一般には認められず、以前の研究者であるイワノフスキーからも批判された。

「この問題はずっと前に解決されている」とイワノウスキー氏は語った。

図5. (左) ドミトリー・イワノフスキー (1864-1920) (右) マルティヌス・ベイヘリンク (1851-1931)出典: Wikipedia

三つ

廬山の本当の姿

当然ながら、偉人の意見が一度完全に肯定されれば、その地位は簡単に揺るがすことは難しくなります。当時の微生物学の分野では、コッホが提唱した研究ルールは金のように至高の地位を占めていたが、科学者たちの頭を縛る足かせにもなっていた。

実際、この時期に他の病気を研究していた多くの科学者の実験的結論は、ベイエリンクの側に立っていたようだ。しかし、顕微鏡を使って濾過性病原体を直接観察することができなかったため、1920年代に発見された濾過性病原体に関連する多くの病気は正確に判定できませんでした。この種の病気の病原体が微小な細菌なのか、細菌の分泌物なのか、あるいは他の物質なのか、またこの濾過可能な病原体の性質が何なのかについては、まだ確かな答えはありません。 「ウイルスは依然として世界にその本当の姿を見せたがらない。

ベイエリンクの予想がアメリカの化学者ウェンデル・M・スタンリーによって最終的に確認されたのは 1935 年のことでした。スタンリーは、タバコの葉に付着した濾過可能な病原体がタンパク質分子である可能性があると考え、X線回折によって病気の葉の汁から分離されたウイルス結晶を初めて観察しました（実際、タバコモザイクウイルスの最も鮮明なX線回折画像は、DNAの二重らせん構造を発見したロザリンド・フランクリンによって得られました。この女性科学者はまさに並外れた存在でした）。彼はまた、結晶に核酸成分も含まれていることを知りました。この発見により、彼は1946年にノーベル化学賞を受賞した。 1941 年に電子顕微鏡が登場して初めて、タバコモザイクウイルスの形態構造を示す写真が初めて撮影され (図 6)、この細くて棒状のウイルスの真の姿がようやく明らかになりました。

図 6. 電子顕微鏡で見たタバコモザイクウイルス |出典: Wikipedia

タバコモザイクウイルス（TMV）は、タバコモザイク病などの植物病原体となる一本鎖RNAウイルス（図7）であり、トバモウイルス群に属します。 TMV ウイルス粒子は直線の棒状で、長さ約 300 ナノメートル、直径 15 ナノメートル、約 6,400 塩基の一本鎖プラスセンス RNA (+ssRNA) ゲノムを持っています。 TMV のゲノム RNA は、3' 末端に tRNA のような構造を持ち、5' 末端にメチル化されたヌクレオチド キャップを持っています。

図7. タバコモザイクウイルスの構造の模式図。タバコモザイクウイルスは、一般的に長さ300nm、直径18nmの棒状のウイルス③で、外側のカプシド②と内側の一本鎖RNA①で構成されています。ソース |トーマス・スプレットストッサー (www.scistyle.com)

TMV ゲノムは 4 つのオープン リーディング フレーム (ORF) をコードしており、そのうち 2 つはリボソームのリードスルーにより 1 つのタンパク質分子のみを生成します。これら 4 つの遺伝子は、レプリカーゼ (メチルトランスフェラーゼ [MT] および RNA ヘリカーゼ [Hel] ドメインを含む)、RNA 依存性 RNA ポリメラーゼ、ウイルス移動タンパク質 (MP)、およびカプシドタンパク質 (CP) をコードします。核酸は、2130 個のタンパク質サブユニットで構成されるカプシドに包まれています。カプシドは、カプシドタンパク質の自己集合によって形成される棒状のらせん構造であり、タバコモザイクウイルスの棒状の外観を構成します。

図8. タバコモザイクウイルス（TMV）ゲノム構造

タバコモザイクウイルス（TMV）は、主に換金作物であるタバコなどの植物に特異的に感染し、莫大な経済的損失を引き起こします。タバコモザイク病の予防と制御もタバコ植物に焦点を当て、タバコ植物の衛生栽培を強化し、伝染経路を遮断し、耐性誘導を重視し、補助として化学薬品を採用しています。

しかし実際には、TMV の宿主範囲は非常に広く、単子葉植物 22 科の 198 種の植物に感染することが知られています。 TMVにはさまざまな株があります。私の国では、一般的な菌株、トマト菌株、イエロースポット菌株、パールスポット菌株の 4 つの主な菌株があります。それらは病原性が異なり、異なる症状を引き起こします。他のウイルスとの同時感染によって起こる症状も多様です。

図 11 タバコモザイクウイルスは、タバコだけでなく、ナス科の花、野菜、および約 200 種の植物にも感染する可能性があります。ソース |
https://www.greenhousegrower.com/production/tips-for-tackling-tobacco-mosaic-virus/; https://www.apsnet.org/edcenter/disandpath/viral/pdlessons/Pages/TobaccoMosaic.aspx

TMVは主に樹液を介して伝染します。葉にわずかな摩擦が加わって微小な傷が生じると、そこから葉の細胞に侵入し、薄壁細胞内で増殖し、維管束組織に入り込んで植物全体に感染します。同時に、タバコ畑に生息するイナゴやタバコバッドワームなどの咀嚼口器を持つ昆虫も TMV を拡散させる可能性があります。

TMV は、強い病原性と環境耐性を備えた非常に安定したウイルスです。乾燥したタバコの葉の中では最長52年間生存でき、100万倍に希釈された後でも感染力を持ちます。乾燥した葉の上では、50℃の温度に30分間耐えることができます。したがって、温室で働く栽培者が定期的に喫煙すると、温室の植物に脅威を与える可能性があります。しかし、TMV が非常に安定しているからこそ、人々はそれを発見することができたのです。

4つ

記念碑的なトリビュート

人類が発見した最初のウイルスであるタバコモザイクウイルス (TMV) は、ウイルス学研究の歴史において画期的な意義を持っています。他の微生物学的研究と同様に、科学者たちは TMV ウイルスの研究の過程で生命科学の発展にとって極めて重要ないくつかの結論も得ています。 TMV は、「遺伝物質の本質とは何か」を研究する過程で、RNA も遺伝物質になり得ることを教えてくれます。

1936年、英国ロザムステッド農業試験場植物病理学部のフレデリック・ボーデンとケンブリッジ大学病理学部のノーマン・ピリーが協力して、沈殿法で精製したタバコモザイクウイルスの結晶を検査したところ、結晶の窒素含有量は16.7%、リン含有量は0.5%、糖含有量は2.5%であることが分かりました。徹底的な研究の結果、彼らはタバコモザイクウイルスが約95%のタンパク質と5%のRNAからなる核酸タンパク質複合体であることを指摘しました。

ボーデンとピリーはタバコモザイクウイルスにRNAが含まれていることを証明したが、RNAがゲノムとして重要な遺伝情報を運んでいることは発見しなかった。ボーデンの弟子であるBDハリソンはかつて、ボーデンとピリーがRNAの伝染性があるかどうかを研究しようとしたが、おそらく彼らの研究室が50マイル離れていたため、ピリーが単離したRNAをボーデンに送ったときには、RNAはすでに不活性化されており、ボーデンとピリーはRNAの伝染性を発見できず、RNAが遺伝物質であるという重要な発見を逃したと記事で述べたことがある。

（すべてのリーダーへのリマインダー：科学研究者の仕事と生活にさまざまな利便性をもたらしてください）。

「TMVはタンパク質であり、RNAは汚染物質であるか、構造的な役割を果たしている」というのが当時の科学者たちの推論だった。ご存知のとおり、ウイルスには DNA (ポックスウイルス、アデノウイルスなど) または RNA (インフルエンザウイルス、コロナウイルスなど) が含まれます。しかし、長年、ゲノムは DNA のみで構成されていると考えられていました (1944 年の肺炎球菌の形質転換実験、1952 年の T2 ファージの実験)。タバコモザイクウイルスにはRNAだけが含まれていますか？どうやら「何か大きなことが起こった」ようです。

ついに20年後の1956年、ドイツの科学者アルフレッド・ギーラーとゲルハルト・シュラムはRNAに感染能力があることを発見しました。彼らはTMVを水とフェノールで振ってRNAをタンパク質から分離し、精製したRNAを使ってタバコに接種した。その結果、タバコの葉に典型的なモザイク斑点が現れました。しかし、RNAをリボヌクレアーゼで分解してタバコに接種すると、葉に斑点は現れません。一連の実験検証を経て、ギーラーとシュラムは、タバコモザイクウイルスのRNA成分が接種されたタバコの葉の中で新たなタバコモザイクウイルスを合成できることを指摘した。したがって、RNA は遺伝物質です。翌年、ドイツの生化学者ハインツ・フランケル・コンラートとその妻ベアトリス・シンガーは、ウイルス再構築実験を通じて、ギーラーとシュラムの上記の結論をさらに確認しました（図9）。

図 9. TMV ウイルス RNA は新しいウイルス粒子を生成できますが、ウイルスタンパク質は生成できません。組み換えウイルス粒子による再感染後に生成される新しいウイルス粒子の種類は、組み換えウイルス内の核酸の種類によって異なります。ソース |
https://biologyreader.com/fraenkel-conrat-experiment.html

五

変わらなければ、困ったことになるでしょう。

『呂氏春秋・蘭・神大蘭』には、「確かな法制度なしに国を治めれば混乱を招く。古い法律を変えずに固執すれば邪悪を招く。邪悪で混乱した国は維持できない」とある。一定の法制度なしに国を統治すると混乱が生じます。古い法律を変えずにそのままにしておくと、混乱を招くことになります。科学的研究もまた、常に変化するプロセスです。真実を明らかにするために視点を確立する必要がありますが、時代遅れの視点や誤った視点を修正したり、覆したりすることにも重点が置かれます。

コッホの原則は、初期の病因研究において消えることのない指導的役割を果たしたが、一部の人々にとっては「精神的な束縛」にもなった。 「コッホの原則」は法則や規則ではなく、微生物が病原体であるかどうかを判断するために満たさなければならない 4 つの「原則」です。現実には、多くの病原体の特性はコッホの原則で要求される条件を完全には満たしていません。例えば、コレラ菌は健康な人にも存在するが、これはコッホの第一の原則に反する。 HIV は体外で独立して培養することはできない（生きた細胞内で複製する必要がある）ため、コッホの原則の 2 番目を満たしていない。 1980年代まで、コッホの原則の「原理主義者」は、コッホの原則の最も古いバージョンを使用して、HIVの存在とヘリコバクターピロリと胃潰瘍の関係に疑問を投げかけていました。しかし、コッホ自身が後にコレラや腸チフスの無症状の保菌者を発見し、「微生物は健康な人の体内に存在してはならない」という第一法則の厳格な要件を修正したため、このことについてコッホを責めることはできない。

科学技術の継続的な発展により、DNA構造の発見を特徴とする現代のバイオテクノロジーは、病原体研究に大きな変化をもたらしました。アメリカの微生物学者スタンレー・ファルコウは、「毒性因子」が病気を引き起こすという分子的証拠に基づいて「分子コッホの原則」を提唱した。 1996 年、デビッド・フレドリックス氏とデビッド・レルマン氏は、微生物と病気の因果関係に関する 7 項目の分子ガイドを確立しました。これらの理論の中心となるのは、病気の原因となる疾患に関与する病原体に関する分子的証拠の発見です。今回のCOVID-19の流行では、「原因不明の肺炎」の発症から2週間も経たないうちに、科学者らはその病原体が新型コロナウイルスSARS-CoV-2であることを発見した。これは、病因研究において「ウイルスのゲノム配列を重要な証拠として利用する」という成功した実践である。

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