優しくて可愛いキャラクターは実はヒーローでもあり裏切り者でもある達人？丨Unroll

日本の人気科学漫画「はたらく細胞」では、血小板はかわいくて無邪気な少女として描かれています。血管が損傷すると、血管が集まって傷口を塞ぎ、出血を止めます。しかし実際には、これは血小板に関する人々の初期の理解にすぎません。血小板は、核さえ持たない一種の「下等細胞」ですが、ニューロンなどの「高等細胞」と同じ言語を使用して、細胞間の対話や集団的な意思決定に参加しています。

この記事は『細胞の秘密言語』（北京聯合出版社、2022年9月版）から抜粋することを許可されており、タイトルは編集者によって追加されています。

ジョン・リーフ

翻訳 |ゴン・イン

科学者たちは、核を持たず細胞ですらない卑しい血小板が、他の多くの細胞と繊細かつ高度なコミュニケーションを行えることを発見して驚いた。最近の発見までは、血小板はより大きな細胞の構成要素であり、その唯一の機能は凝集して出血を止めることであり、誤った場所で凝集することで動脈を詰まらせることにあると考えられていました。血小板は心臓や脳の血管内で偶然に血栓を形成し、心臓発作や脳卒中を引き起こす可能性があります。

血小板が免疫細胞、血管細胞、組織細胞と対話することが発見される前は、血小板が細胞のように機能するとは想像もつきませんでした。血小板はどのようにしてシグナルと受容体を生成するのでしょうか?核とDNAなしでどうやって適応するのでしょうか?

その答えは、血小板が親細胞である巨核球（大きな骨髄細胞）から離れるずっと前に、生存戦略を獲得しているということです。これらの母細胞は、自身の DNA によってコード化されたメッセンジャー RNA 分子一式と、「リボソーム」と呼ばれるタンパク質生成機構を血小板に提供します。こうしたサポートのおかげで、血小板は完全なシグナル伝達と受容体情報を独自にまとめることができます。

ほとんどの免疫細胞が外敵や傷害に対する最初の反応時に行う細胞間対話と同様に、血小板が行うコミュニケーションは重要かつ多様です。血小板シグナル伝達は微生物に対する防御において重要な役割を果たしており、体内で微生物と交戦する最初の細胞となることがよくあります。血小板は体中に多数存在し、微生物を素早く見つけて免疫細胞にメッセージを送り、防御機構を始動させるよう刺激します。血小板は白血球を召喚すると同時に、免疫細胞の仲間入りを積極的に行い、白血球とともに感染症と戦います。血小板は T 細胞のヘルパーとして機能し、B 細胞がより優れた抗体を生成できるように導きます。

血小板は、免疫細胞に信号を送って外敵から身を守り、微生物自体と戦うだけでなく、別の血行動態の問題、つまり「止血」も解決しなければなりませんが、これは想像するほど簡単ではありません。止血のプロセス中、血小板はさまざまな組織からの血流の正確な要求にも同時に応答する必要があります。血流が多すぎたり少なすぎたりすると、組織が損傷する可能性があります。凝固が過剰になると、血栓が血液系全体に広がり、一度に体の複数の部位に損傷を与える可能性があります。十分な凝固がなければ、組織は出血死します。

血小板は、傷害に対する第一の応答者として、出血をすぐに止め、十分な血流を維持し、微生物と戦わなければなりません。組織が損傷すると、外傷や異物を通じて微生物が組織に侵入する可能性があります。組織や血管が損傷すると、複数のレベルの凝固因子が誘発され、その結果、血小板の形状が変化して血栓が形成されるようになります。血小板はまた、免疫細胞を引き寄せる信号を送り、免疫細胞に来て組織を修復し、瘢痕を形成する可能性のある細胞の外側に足場分子を形成するよう要請します。血小板は上記の活動すべてに同時に関与していると言えます。

血小板、赤血球、フィブリンが一緒になって血栓を形成する

（電子顕微鏡写真、デビッド・M・フィリップス/サイエンスフォトライブラリー）

血小板を詳しく見る

血小板を持つのは哺乳類だけです。他の生物は、同じ仕事をするために異なる血液細胞を使用します。前述のように、血小板は骨髄内の巨核球によって生成されます。肝臓と腎臓からの信号に反応して、巨核球は元の大きさの20倍に膨張し、瞬時に数千個の血小板を生成します。これらの血小板は約 1 週間生存できます。血小板母細胞は骨髄から脾臓に移動し、将来の使用に備えてそこで保存されます。これらの細胞はニューロンからの信号に反応して放出されます。細胞間の広範な対話により、血小板の供給は必要量だけとなり、血小板が過剰になることはありません。

血小板が急速に形を変えることができるのは、大量の余分な細胞膜がしわに巻き込まれ、しわになった状態にあるためです。他の細胞は血小板にメッセージを送り、いつ形を変えるべきかを伝えます。血小板内の足場分子は、血小板本体から伸びる多くの長い「腕」を成長させることで、これらのメッセージに応答します。血小板の「変態」は、新しい「腕」の成長、体の伸張、中心部の肥厚という 3 つの段階に分かれています。このとき、血小板膜構造の真下にある「ジェネレータ」は、それ自体を拡張したり、新たな材料を追加したりすることなく、膜表面積を急速に拡大することができます。すると、血小板の腕が破れた血管に付着します。そして、複数の血小板が「手をつなぎ」、一緒に塞栓構造を形成します。

血小板はメッセージや攻撃分子を生成し、それらは化学物質を含む小胞を介して送信されます。しかし、血小板が小胞を使用してメッセージを送信するのは、血小板の体が円ではなく腕を成長させたときだけです。小胞はそれぞれ異なる機能を持つ 3 つのシグナル伝達分子を運びます。1 つは血流を調節するために使用されます。 2 つ目は微生物に付着して殺すために使用されます。 3 つ目は、損傷した臓器を修復するために血栓の形を変えるために使用されます。微生物を殺すには、まず血小板の腕が微生物をつかみ、小胞を注入する必要があります。血小板には、それぞれの微生物を感知できる多数の受容体があり、また、それぞれの微生物を殺す特定の毒性化合物を送達します。

微生物に対する総合的な攻撃

血小板は損傷の種類と正確な位置を感知し、すぐにそこへ移動することができます。血小板は他の血液細胞をはるかに上回る数であるため、より強力なT細胞と好中球が支援のために到着するのを待つ間、問題の核心で最初に問題を解決する上で最大の役割を果たします。微生物を検出すると、血小板は形状を変えて攻撃分子を放出します。

血小板は微生物と戦うためにさまざまな技術を使用します。対処困難な細菌種に直面すると、血小板はさまざまな小胞を放出します。その小胞の中にはリン酸エネルギー粒子を含むものや、これらのエネルギー粒子を使用して微生物を攻撃するタンパク質を含むものがあります。細菌は独自のシグナルで攻撃に反応し、血小板の分泌を阻害し、血小板タンパク質を分解します。その後、血小板は酵素を分泌し、細菌の有害なタンパク質を分解します。この戦いはさまざまな形で続くだろう。細菌感染に関する詳細については、この本のパート III の微生物に関する部分を参照してください。

血小板が微生物と戦うために使用する分泌物は、一度に複数の機能を果たすことができます。最近の研究では、凝固プロセスを開始することが知られている酵素が、血小板産物を複数の断片に切断し、それぞれの断片が特定の微生物種を標的にしていることが判明しました。血小板によって生成される別の多機能分子は、微生物が変化するにつれて異なる断片とモジュールを形成します。これらの独特な分子構造領域は、さまざまな種類の微生物を殺すために他の細胞にヘルプ信号を送ります。血小板が微生物を直接攻撃すると、送られた信号によってより強力な攻撃が開始されます。

血小板は微生物との戦いにおいても特殊な受容体を利用します。内部受容体は、問題となる分子がどれだけ残っているかを感知します。必要に応じて、内部から信号が送信され、メッセンジャーRNAとリボソームが動員されて、攻撃分子がさらに生成されます。その量は、元の量の100倍に達することもあります。受容体を使用することで、血小板は細胞から突き出ている特定の脂肪分子を分析することもでき、人間の細胞膜と微生物の細胞膜を区別することができます。これに基づいて、血小板は人間の細胞を攻撃することなく、微生物のみを攻撃することができます。

血小板を攻撃する分子の多くは、細菌、真菌、原生動物、多くのウイルスなど、広範囲の微生物に対して有効です。最近の研究では、血小板が HIV（ヒト免疫不全ウイルス）に対する最初の重要な防御線であることが示されています。血小板因子は連鎖球菌による心臓感染症を抑制することも示されています。特定の血小板分子は、微生物が生息する赤血球に入り込み、マラリアを引き起こす寄生虫を攻撃します。体内の血小板の数が多ければ多いほど、マラリアと闘う成功の可能性が高まります。さらに、血小板はさまざまな真菌に対して効果があります。血小板は、寄生虫を攻撃するために、過酸化水素やその他の攻撃的な分子を生成します。血小板は微生物を「食べる」ことはできませんが、微生物の進路を塞いで、より大きなマクロファージが微生物を貪り食うのを待つことができます。

ヘルパー免疫細胞

おそらく血小板の最も重要な機能はヘルパー免疫細胞として機能することです。彼らは免疫清掃細胞の表面を観察し、どの細胞が感染してもはや微生物と戦えなくなったかを特定します。そして検証結果を伝える信号を送り、戦うために強力な軍隊を召集した。血小板は微生物に結合する受容体を刺激し、白血球が微生物をより容易に摂取するのを助けます。

血小板にはさまざまな免疫シグナル受容体があり、非常に離れた場所からの救助要請に応えるために体中を移動することができます。血小板は標的部位に到達すると、すぐに多数の受容体とシグナルを利用して、さまざまな種類の細胞損傷に反応します。いくつかの血小板シグナルは白血球の急速な反応を引き起こし、また血小板は最も強力な免疫シグナルの多くを利用して炎症を引き起こすこともできます。血小板は現在の状況を評価した後、状況の変化に応じて一連のメッセージを送信します。ただし、特定のプロセスの複雑さにより、信号が間違っている場合があり、凝固位置にエラーが発生する可能性があります。

血小板は白血球の微生物を貪食する能力を高めます。作戦が必要と判断された場合、血小板は特定の種類の清掃用白血球に信号を送り、外敵との激しい戦闘現場へ向かわせます。次に、破片を飲み込む役割を担う清掃細胞が、血小板から分泌された分子を小さな断片に切断するさまざまな酵素を生成します。この攻撃は、血小板シグナルと細胞酵素の除去の複合作用によって機能する必要があります。微生物は自身の酵素を使って反撃し、血小板の攻撃的な分子を破壊しようとします。しかし、これらの酵素は、意図せずに血小板分子の小さな断片を作り出し、微生物自体に害を及ぼす可能性もあります。

好中球は微生物を捕らえる罠を仕掛けますが、これを「狩猟網」と呼びます。これらの狩猟用の網は DNA 分子とタンパク質で構成されています。血小板は網構築プロセス全体に関与し、狩猟網および白血球とともに繊維状の集合体を形成します。この複雑な構造により、より多くの免疫細胞を集めて活性化することができます。これに基づいて、血小板繊維は微生物分子をより広範囲に付着させ、それらを殺すことができます。狩猟網は、人体の組織を傷つけずにさまざまな細菌を殺す重要な攻撃メカニズムです。

血小板の補助的な役割は他の面にも反映されています。問題に適切に対処するには、強力な T 細胞が細胞損傷部位に微生物の断片または粒子を提示する他の細胞が必要です。血小板自体は T 細胞に物質を提示する役割を担っていませんが、提示プロセスに参加し、その特異性を高めます。これを実現するために、血小板は微生物と接触し、それを提示細胞に素早く結合させます。

ウイルスの侵入の場合、血小板は複数の活性化シグナルを T 細胞に直接送信します。同時に、血小板から送られた信号は、T 細胞に他の感染細胞を攻撃するよう警告します。状況に応じて、血小板は必要な特定の種類の T 細胞を呼び出す信号を送ります。これらの血小板シグナルは、T 細胞と B 細胞間の重要なコミュニケーションにも重要であり、最適な抗体の生成に役立ちます。

血小板と癌

癌細胞は血小板と独特な関係を持っています。第 8 章で説明するように、がん細胞は局所組織細胞、免疫細胞、血管内皮細胞からのサポートを必要とします。最近の研究では、血小板は癌が発生したときにも役立つことがわかっています。血小板は、血液凝固に一般的に使用される繊維を使用して癌細胞を覆い、免疫清掃細胞やキラー免疫細胞による攻撃から癌細胞を保護することができます。

血小板は転移性癌コロニーの構造構築に役立ち、コロニー形成部位の血小板数が多いほど、病気の予後は悪くなります。新しい治療法は、この種の血小板凝集の問題を解決する上で役割を果たす可能性があります。さらに、別の血小板シグナルが癌細胞をほとんど動かない受動的な細胞から動く攻撃的な細胞へと変化させ、悪性腫瘍の増殖につながります。血小板シグナルがなければ、侵入した癌細胞はより受動的な状態に戻り、癌細胞の拡散が止まる可能性があります。

血小板によって形成される血栓はがんの進行を促進する可能性があり、がんのシグナル自体がこれらの血栓を特定の種類（小さな血栓、広範囲にわたる危険な血栓、肺を損傷する塞栓症など）に変化させる可能性があります。血小板と組織細胞間の対話の助けにより、遊走性癌細胞は遠隔組織に到達し、新しいコロニーを形成し始めることができます。体内の組織はそれぞれ異なりますが、血小板は各組織に特有の信号を使用することができます。

がんと血小板は他の方法でも相互作用します。がん細胞のシグナルは血小板を刺激して近くの組織細胞と対話させます。血小板とこれらの局所細胞との既存の関係を考慮すると、がんへのサポートが強化される可能性があります。一方、血小板シグナルは血管の漏れを引き起こし、がん細胞が血管に出入りしやすくなる可能性もあります。

核を持たない細胞である血小板が、これほど多くのことができるとは想像しがたいことです。

著者について

[米国] ジョン・リーフ、老年精神科医、アメリカ精神医学会終身名誉フェロー、イェール大学数学士、ハーバード大学医学大学院医学博士。彼はアメリカ老年精神医学会（AAGP）の会長を務めていた間、老年精神医学の分野における中核的な雑誌である『American Journal of Geriatric Psychiatry』の設立に貢献しました。彼は脳損傷患者のための新しい標的治療法を見つける分野の先駆者です。