なぜ最近の医薬品は以前ほど入手しやすくなく、以前ほど効果がないのでしょうか?

おそらく、テクノロジーがより進歩した現代では、考えることはより容易なことになっているが、意味のある思考を生み出す方法は、これまでと同様に困難である。

マイケル・バスカー

編集者 |ワンワン

科学界の巨人と幸運なニワトリたちの物語は、57 歳のルイ・パスツールと幸運なニワトリたちから始まります。

パスツールは57歳にして、すでに科学研究界で大きな名声を得ていました。おそらく彼は、人生最大の功績の一つがすぐそこに迫っているとは予想していなかっただろう。当時、彼は鶏コレラを研究していました。彼はバチルス（鶏コレラの原因菌）を培養していたとき、誤って培養物を研究室に忘れてしまいました。彼が研究室に戻って遺体を発見したのは、それから1年経った夏になってからだった。その後、彼はバチルスを鶏の群れに注射した。予想外のことが起こりました。鶏たちが細菌に感染して重病になるのではないかと心配しましたが、鶏たちは全員回復しました。パスツールは、これは時間の経過により培養が効かなくなったためではないかと推測した。そこで彼は、回復した鶏と新たな鶏のグループの両方に新鮮な細菌を注射して実験を繰り返した。

パスツールの予想に反して、再び、2つのグループの鶏はまったく異なる運命に直面した。新しいグループの鶏は注射を受けた後、家禽コレラで死んだが、回復した以前のグループの鶏は再び安全で健康だった。この鶏の群れがなぜそれほど「幸運」だったのかは、誰もが予想していなかったことであり、当時のさまざまな理論ではこの現象を説明できませんでした。パスツールは「これらの鶏はワクチン接種を受けている」と説明した。

当時の人々にとって、「ワクチン」という言葉は馴染みのあるものだった。この概念は 18 世紀後半にはすでに知られていました。英語の「ワクチン」という言葉は、エドワード・ジェンナーが使用した牛痘に由来し、「vacca」はラテン語で「牛」を意味します。牛痘ワクチンは当時世界中で猛威を振るっていた天然痘を撲滅するのに成功しましたが、ワクチン接種の原理は、パスツールが腐敗した培養液と免疫の関係に気づき、ひらめくまで発見されていませんでした。ワクチン接種については誰もが知っているが、それを深く研究し、その背後にあるメカニズムを解明しようとし、決定的な進歩を遂げたのは彼だけである。パスツールの最も有名な名言は「チャンスは準備された心を好む」です。突然ひらめきが訪れることは珍しいことではないかもしれないが、そのひらめきが訪れたときに備えられる彼のような人がいるというのは珍しいことだ。

ルイ・パスツール（1822-1895）、近代微生物学の創始者

「観るのが大好きな作品です。」

——ルイ・パスツール

ワクチン接種は偶然に発見された奇跡だったことがわかります。当初は制御不能であり、他の疾患への適用は困難でした。パスツールは免疫と一見「腐敗した培養培地」との関連性を発見し、ワクチン接種を他の病気にも応用できるという希望を感じて興奮し、眠れなくなるほどだった。 1878年、パスツールは鶏コレラワクチンの開発に成功しました。その後、彼は炭疽菌によって引き起こされる人獣共通感染症である炭疽病に注目した。炭疽菌の実験中に、彼と研究チームは、その菌の弱体化したバージョンを培養すると、同様に弱体化した子孫が生まれることを発見した。これを基に、彼らは炭疽菌の弱毒化版を培養することに成功し、それを基に炭疽菌ワクチンを開発しました。 1881 年 2 月、パスツールは自身の研究結果を発表しました。かつてエジプトの聖典に記録されていた恐ろしい家畜の病気である炭疽菌は制御可能であり、もはや無敵ではなかったというのです。

この戦いの後、パスツールは自信に満ち、狂犬病ワクチンの開発を続けました。これはパスツールにとって個人的に意味のあるプロジェクトです。なぜなら、パスツールが子供の頃、故郷でオオカミが大混乱を引き起こし、8人が死亡したからです。狂犬病は当時最も致命的な病気の一つであり、パスツールが治療を始めるまで治療はほぼ不可能でした。これを実現するために、彼はより長い期間休眠状態を保つことができ、検出がより困難なタイプの微生物を研究する必要がありました。後に、人々はこの小さな微生物を「ウイルス」と名付けました。当時はウイルスを直接観察する技術的な手段がなかったが、パスツールは何度も試行錯誤を重ね、弱毒菌の作り方を参考にして免疫を作る方法を見つけることに成功した。彼の最初の被験者は狂犬病に感染した犬に噛まれた8歳の少年だった。今振り返ってみると、あまりに早い段階で人間を対象にした実験を行うことは非常に危険で非倫理的な行為だったように思えますが、当時の人々はその危険を冒す以外に、少年が死にゆくのをただ見守るしか選択肢がありませんでした。

パスツールは、ワクチン接種は1か月の潜伏期間前に効果を発揮すると推測し、症状が現れる前に弱毒化したウイルスを少年に注射する必要があるだろうと考えた。これは危険な試みでした。パスツールは自分の実験が状況を悪化させるかもしれないとわかっていたが、不安ながらも決意は固かった。彼は少量の注射から始め、12回の試行と数週間の不眠不休の観察を経て、ついに成功した。

事態の展開はそこで終わらなかった。パスツールはワクチンの開発に成功しただけでなく、医学界の巨人と呼ばれています。実際、パスツールのワクチン接種技術は、この技術的爆発の頂点に過ぎませんでした。その後、病気の細菌学理論、低温殺菌技術、敗血症の理解と臨床洗浄の必要性、狂犬病と炭疽菌の予防接種、微生物界全体の微細な相互作用の理解など、一連の医学的進歩が続きました。パスツールが現代微生物学の創始者と呼ばれるのは、このためです。ニュートンが古典力学を開拓したのと同じように、パスツールは微生物の分野を開拓し、微生物学における一連の独自の基礎研究方法を生み出しました。当時の単純な状況下で、彼から始まった躍進は世界を照らす灯台のようでした。これらの偉大なアイデアは、実際的な問題と理論科学の間を行き来し、最終的には知識、医学、健康、さらには道徳における人類の包括的な認識を変えました。次々と光が灯り、かつて人類を阻んでいた闇が消えていった。これらの画期的な進歩がなければ、現代の世界がどうなるか想像もつきません。

出典: 1freewallpapers.com

実践から理論へ、そして最終的に再び実践へと向かうパスツールの科学的試みは、私たちが今では慣れ親しんでいるパターンを明らかにしています。つまり、いくつかの大きな変化は、知識と技術という 2 つのレベルを伴うことが多く、その 2 つのレベルの間で好循環を形成するということです。しかし、知識と技術は常に隣り合って問題に直面しており、この闘いにおいてパスツールの業績は私たちに有利に働きます。

あっという間に100年以上が経過しました。現在も働いている「パスツール」は何人いるでしょうか?

ここでの「パスツール」とは、医学研究や微生物学研究に従事している人を指すのではなく、パスツールの研究がかつてもたらしたような大きな影響を与えることができる研究の量を指します。 「パスツール」は少ないと考える人もいますが、パスツールが多くの業績を達成できた理由の1つは、彼がたまたま知識の爆発の出発点に立っていたことです。我々の研究は確かに増えているが、パスツールの研究と同じ影響力を持つ画期的な研究は減っていると信じる人もいる。おそらく、テクノロジーがより進歩した現代では、考えることはより容易なことになっているが、意味のある思考を生み出す方法は、これまでと同様に困難である。

すべてが可能で、すべてに希望があった医学の黄金時代 19 世紀以降、医学と公衆衛生における一連の爆発的な技術進歩に支えられ、人間の平均寿命は大幅に延びました。 1907年、人類史上初の医薬品、梅毒の治療薬サルバルサン（ヒ素フェナミン）が誕生しました。その登場により、人類の病気を治療するための新しいアイデア、化学療法が生まれました。 3年半後、さらに大きな進歩が起こりました。ペニシリンの発見と、それに続く抗生物質と大衆医療の時代です。未知への扉がゆっくりと開かれた。これほど大きな進歩が起こったのは人類史上初めてのことだ。医療能力と医療方法が定期的に飛躍的な進歩を遂げる、大きな発展の時代が到来しました。人類は医学研究の黄金時代に入ったとも言えるでしょう。有名な医師であり作家でもあるシーマス・オマホニーの言葉を借りれば、「歴史のほとんどの期間、医学の力は非常に限られていましたが、突然、魔法の力を持つようになりました。1930 年代半ばから 1980 年代半ばまでの 50 年間は医学の黄金時代のようでした。すべてが可能で、すべてが希望に満ちていました。」彼は誇張していたわけではない。この時期には数多くの発見がありました。かつては目に見えなかった細菌を殺すことができるようになったのです。当院では目に見える心臓手術が可能です。臓器移植や体外受精も行えます。小さな錠剤で妊娠を防ぐことができます。集中治療室で死の淵に横たわる命を救うために、さまざまな手段を使うこともできます。また、ポリオや天然痘など、人類にとって非常に有害な感染症を根絶または制御してきました。

同時に、停滞していた平均寿命も伸び始めました。ヨーロッパを例にとると、紀元前、ヨーロッパ人の平均寿命はわずか20歳程度でした。 1850 年に樹齢 40 年に達するまでには、ほぼ 2000 年かかりました。その後の 100 年間で、樹齢は急速に増加しました。世界保健機関の1977年の報告によれば、その年齢は72歳に達している。医学が進歩するにつれ、「公衆衛生政策」という概念が広く言及されるようになりました。公衆衛生は大幅に改善されました。人類は徐々に都市に基本的な衛生施設を建設し始め、屋内の専用トイレを使い始めました。馬車から自動車への移行により、道路はより清潔で整然としたものになりました。病院の数が増え、医師の知識も増えました。医薬品が徐々に市場に流通するようになる一方で、食品に対する規制も厳しくなりました。人間の消費パターンは改善され、より理想的な世界、より良い生活環境、より清潔な都市、より充実した医療環境、そしてより安全でより理想的な世界が到来しました。これは注目すべき変化です。

こうした刺激的な変化は 20 世紀後半まで続きましたが、変化のペースは大幅に鈍化しました。初期の医学の進歩は幼い命を救うことに重点が置かれており、これらの進歩により多くの家族が悲劇に見舞われるのを防いできました。時間が経つにつれて、焦点は高齢者層に移っていきました。 2000 年までに進歩の速度は半減しましたが、成果は依然として驚異的でした。

英国、米国、フランス、ドイツ、その他の国々では、平均寿命が伸びず、むしろ低下しているという兆候が最初に現れています。例えば、米国では、平均寿命は2015年から2020年にかけて低下し続けており、これは第一次世界大戦とスペイン風邪以来最大の低下となっている。 2011年以降、英国における平均寿命の伸び率は明らかに鈍化しており、2015年以降は進展が見られません。COVID-19の流行を経験した後、これらの数字はさらに減少することが予想されます。これらの現象は、ある事実を示しています。つまり、私たちの科学技術の最前線では、パスツールのような画期的な発見はもはや起こらず、薬もかつてのような魔法のような効果を持たなくなったということです。

悲観的な未来の典型であるエルームの法則 医薬品の発見はエルームの法則に従います。これは単に、時間が経つにつれて、同じ金額でもたらされるブレークスルーが徐々に減少することを意味します。研究開発費が10億ドル増えるごとに、承認されるプロジェクトの数は9年ごとに半分以上減少します。医薬品開発は70年近くこのモデルに従ってきました。医薬品開発のコストは1950年以来80倍に増加しました。米国タフツ大学の研究によると、1975年から2009年の間に、FDAの承認を受けられる医薬品の開発コストは少なくとも13倍に増加しています。 1960 年代には、各医薬品の研究開発費は約 500 万ドルでしたが、2000 年までにこの数字は 13 億ドルに増加しました。各医薬品の開発に要する時間も大幅に延長されました（少なくともCOVID-19パンデミック前は）。エルームの法則によれば、新薬を開発するには、ますます多くの時間と費用を費やす必要があり、それは医薬品の研究開発における画期的な進歩を達成することがますます困難になっていることを意味します。

Eroom とは誰ですか?

いいえ、それは人の名前ではなく、Moore を逆に綴ったものです。ムーアの法則では、チップ内のトランジスタの数はおよそ 2 年ごとに 2 倍になり、人間の計算能力が飛躍的に増加すると予測されています。これはテクノロジーの加速的な変化を反映し、テクノロジーに対する楽観主義を表しています。エルーム法則は、人材開発のスピードを上げることが難しい一方で、直面する課題がますます大きくなっている製薬業界の標準を遵守しています。

1880年代には新薬の需要は高まり続けましたが、研究開発がますます困難になり、人々は医学発展の黄金時代は過ぎ去ったと感じました。シェイマスが言ったように、「これは満たされない非現実的な願いがたくさんある時代であり、失望に運命づけられた時代です。」

現在、医薬品の研究開発のホットスポットは、主に希少疾患と慢性疾患の2つの分野に集中しています。どちらの分野でも新薬が緊急に必要とされており、それらへの投資は安定した予測可能な利益をもたらす可能性があります。これらの重篤な病気や一般的な病気は徐々に制御されつつありますが、風邪などの病気は依然として人類を脅かしています。同時に、医薬品研究は赤字傾向を示しており、支出が収入を上回るのは良い兆候ではありません。

毎年、画期的な成果を達成するには、より多くの資金、研究者、時間、努力が必要になります。

しかし、この傾向を理解するのは非常に困難です。これは、テクノロジーと入力の大規模なアップグレードが、より多くの出力につながるはずであるという基本的なコンセンサスに反しています。私たちは基礎科学技術手段の更新のペースを維持してきました。 1980 年代から 1990 年代にかけて、化学者が利用できる技術と設備により、合成できる薬物分子の数は 800 倍に増加しました。特に医薬化学の分野では、化合物ライブラリーが個々の化合物に取って代わり、医薬品研究の基本的な構成要素となり、急速に発展してきました。私たちが持っている技術的なツールも更新されています。たとえば、DNA 配列解析技術は、1970 年代に初めて登場して以来、ほぼ 10 億倍に進化しました。当社はより強力なコンピューティングパワーのサポートを備えており、医薬品設計支援技術とタンパク質構造解析技術により、新薬の発見への道が開かれます。新薬の研究開発への投資も増加しており、健康関連の研究開発資金は研究開発費全体の 25% を占めており、これは 1960 年代の 7% をはるかに上回っています。科学的および経済的観点から、新薬の発見はより短期間で低コストのプロセスになるはずです。

しかし、真実はその逆です。

エルームの法則はパスツールの時代のパターンにも反しており、これは私たちがますます厳しい課題に直面していることを意味しているのかもしれません。そして、年を追うごとに、進歩を促進するために、より多くの資金、研究者、時間、エネルギーを投資する必要があります。これは私たち全員が直面しているジレンマです。それは私たち一人一人を罠にかけます。私たちの家族、友人、愛する人、そして私たちの基本的な生活の質はすべてこれに密接に関係しています。いつか私たちの愛する人が病院のベッドに横たわるとき、私たちはおそらくこれらの疑問についてもっと真剣に考えるでしょう。なぜ医学の進歩はそれほど重要でありながら、それほど難しいのか。

人類のがんとの闘いの歴史を振り返ると、突破口を開くことがいかに難しいかがわかるかもしれません。

先進国では、50%の人が生涯のうちにがんと診断されます。毎年、世界中で 1,700 万人の新たながん患者が診断されており、この数は 2040 年までに 2,750 万人に増加すると予想されています。それにもかかわらず、がん治療に大きな進歩はありません。現在、悪性腫瘍の主な治療法には、手術、放射線療法、化学療法の 3 つがあります。がん治療薬はたくさんあります。薬の中には高価だが効果が平均的であるものもあれば、副作用が多いものもあります。 Annals of Oncologyに掲載された研究によると、米国NHS特別基金が支援する抗腫瘍薬47種のうち、がん患者の生存率を改善できるのは18種のみで、その効果は顕著ではなく、平均延長は3か月程度にとどまるという。他の薬は効果がないだけでなく、人体に非常に有害な副作用もあります。

しかし、勇気づけられる良いニュースもあります。最近の免疫療法の台頭は「がんとの戦い」に新たな希望をもたらす可能性があり、研究者の中にはこれをペニシリンの発見にたとえる者もいる。この発見は、この分野に大きな影響を与え、無数の命を救う可能性のある転換点である。

免疫療法の開発は、T 細胞（リンパ球の一種）を標的とした、現代科学の免疫システムと分子生物学に関する深い理解に基づいています。過去 30 年間にわたり、研究者たちは、T 細胞が病原体や異常な細胞を選択的に認識して殺すことができること、また正常細胞には自己免疫反応において免疫細胞によって誤って殺されないようにするためのチェックポイントが多数あることを認識してきました。がん細胞にも同様のチェックポイントがあり、免疫システムによる排除を逃れて人体内で急速に増殖することができます。科学者ががん細胞の真の姿を解明できれば、T細胞やその他の免疫細胞が本来の機能を発揮し、がん細胞と戦うことができるようになります。これが免疫療法の戦略です。もう一つの免疫療法戦略は、体内のT細胞を採取し、特定の癌を攻撃するように再設計し、それを患者に再導入するというものである。これらの細胞はCAR-T（キメラ抗原受容体T細胞）とも呼ばれ、このタイプの治療法も大きな期待が寄せられています。 （参照：顕微鏡下での免疫細胞と癌細胞の知恵と勇気の戦い | Touching the Elephant）

免疫療法は急速に発展しています。 2015年、元米国大統領ジミー・カーター氏はがんに対する実験的な免疫療法を受け、悪性黒色腫を克服したことを発表しました。 2018年、アメリカの科学者ジェームズ・アリソン氏と日本の科学者本庶佑氏は、「負の免疫制御によるがん治療法の発見」により2018年ノーベル生理学・医学賞を受賞した。免疫療法の進歩は、人間が問題を理解する度合いが変化していることを示しており、表面的な症状に焦点を当てることから、より複雑で変化しやすい生物学的性質に対処することへと徐々に移行しています。

上記の内容から、免疫療法は素晴らしい画期的な治療法のように思えますが、実は長い間、免疫療法は人々に好まれていませんでした。 19 世紀後半に初めて提唱されて以来、ほとんどの科学者は免疫システムが癌と闘えるというのはナンセンスだと信じていました。彼らは、がん細胞が免疫システムによって侵入者として認識されるとは信じていなかった。それ以来、免疫療法は長い準備期間を経て、当初の懐疑論にもかかわらず、免疫療法の研究は計画通りに前進しました。 1980 年 3 月 31 日発行のタイム誌では、表紙記事のテーマとして癌治療を取り上げ、当時は効果が実証されていなかった免疫療法としてインターフェロンを「癌のペニシリン」と呼んだ。しかし、このような大々的な賞賛の裏には、進歩の欠如があった。人々は自信を失い、免疫療法は期待通りの効果がなく、単なる誇大宣伝に過ぎないと信じています。実験結果はまちまちで、一貫した明確な結論は出ず、当時の投資家たちは動揺し始め、かつては免疫療法を固く信じていた人々でさえ、免疫療法に疑問を持ち始めた。

ソース：
http://content.time.com/time/covers/0,16641,19800331,00.html

同時に、がんの研究は爆発的に増加し、莫大な費用がかかっています。過去 50 年間、がんほど多くの資金が投入された研究分野は他にありません。 1971年、当時のリチャード・ニクソン大統領が1971年国家癌法に署名し、癌に対する最初の取り組みを開始しました。人々は、このような大規模なイベントによってがんの治療が容易になると信じ、期待に胸を膨らませている。特に、1960年代に「多剤併用化学療法」による小児急性白血病の治療に成功したことは、人々の期待をさらに深めた。研究者たちは、ちょうど米国建国200周年にあたる1976年には、がんを完全に克服できるとさえ信じていました。

しかし、皆の期待は打ち砕かれました。がん患者のケアは改善されてきたものの、期待されたほどの飛躍的進歩は起きていない。これは研究者たちの研究が優れていないと言っているのではない。それは彼らが直面している課題の大きさを浮き彫りにするだけです。この停滞により、画期的な進歩を遂げるには、がんと免疫の生物学的基礎をより深く理解することと、NIHからのさらなる資金提供が必要であることが人々に認識されました。

このような背景から、免疫療法では画期的な進歩が遂げられています。最初の免疫療法は FDA によって承認され、1992 年に販売が開始されましたが、当時は大きな話題にはなりませんでした。それはまだ限界的な治療法であり、望ましい治療効果が得られるまでこのリスクを冒そうとする製薬会社はなかった。製薬会社の揺らぐ姿勢により、免疫療法の発展への道は困難に満ちている。 NIH や他の機関からの資金提供にもかかわらず、今後の道のりはまだ不透明であり、課題は依然として大きいままです。

まず、最前線の調査データによると、臨床試験の結果はまちまちです。免疫療法は特定のがんや患者にのみ効果があるようで、最前線の臨床医は免疫療法に対してより慎重になっています。 2つ目は、研究中の治療法の数が膨大であることです。 2019年現在、前臨床段階または臨床試験段階にある免疫療法は2,000以上あります。しかし、この爆発的な成長は新たな問題を引き起こしている。市場にはこれらの治療法の研究開発を受け入れるだけの十分な余地がなく、そのため投資ブームが時期尚早に消滅する可能性があるのだ。もう一つの問題は、免疫療法は一般的に数十万ドルの費用がかかり、あまりにも高価であることです。ノバルティスのCAR-T療法の費用は患者1人当たり47万5000ドルだ。最後に、その有効性については依然として疑問が残っており、短期および中期的に免疫療法によって治癒できる人の数はまだわかっていません。 （参照：腫瘍免疫療法が初めて成功してから 9 年が経ちました。現在どこまで進歩しているのでしょうか? | Touching the Elephant）

免疫療法が非常に重要であることは疑いの余地がありません。その出現は多くの患者に希望をもたらしました。これは人類によるがんへの強力な攻撃であり、医学の最先端ですが、その問題や直面する困難を無視することはできません。それはまだエルームの法則のパターンにとらわれたままです。その困難な開発プロセスを注意深く分析することで、現在の医学の進歩がどのように起こるのかを理解するのに役立ちます。

未来は未知のことで満ちているだけでなく、素晴らしいアイデアでも満ちています。免疫療法の出現は突然の幸運ではありません。 mRNAワクチンやその他の成功事例と同様に、十分な資金と人的投資に加えて、これらのブレークスルーも長い懐疑期間、数え切れないほどの行き詰まり、そして数え切れないほどの機会損失を経てきました。それは、多くの科学研究者が疎外され、軽蔑され、疑問視され、さらには一生の無駄な探求に直面していることを意味します。パスツールの時代には、研究者は基礎研究室と数人の助手との共同作業で大きな進歩を遂げることができました。 1830 年代から 1840 年代にかけて、フレミング、チェイン、フローリーによるペニシリンの発見は大学の学部と研究病院の力によるものでした。そして今日、がんを克服するための私たちの取り組みには、世界中の最先端の研究室の何千人もの研究者の協力が必要です。

出典: nobelprize.org

1945年のノーベル生理学・医学賞は、アレクサンダー・フレミング卿、エルンスト・ボリス・チェイン卿、ハワード・ウォルター・フローリー卿の3名に、「ペニシリンの発見と、さまざまな感染症に対するその効能」に対して共同で授与された。

パスツールの狂犬病ワクチンからファイザーのmRNAワクチンまで、人類はさまざまな段階で驚くべき進歩を遂げてきましたが、そのすべてがますます困難になっています。パスツールは、未知の要素、乏しい資源、未発達のツール、理論の欠如に満ちた状況の中で、驚くべき進歩を遂げました。彼は前例のない、比類のない人物だったと言えるでしょう。現代社会に戻ると、私たちが直面する課題は限りなく拡大しているものの、より良い科学研究環境とより強力な科学研究チームが備わっている。私たちは、どこかにもう一人のパスツール、あるいは、ひらめきがひらめく瞬間を待ちながら、頭を下げて黙々と働いているパスツールが大勢いると信じています。

エルームの法則は、製薬業界の現状を反映しているだけでなく、正常な状態を反映している可能性もあります。現在の世界では、解決すべき問題はより高いレベルにあり、継続的な進歩と蓄積により、いつか必ず突破口が開けるでしょう。

未来は未知のことで満ちているだけでなく、素晴らしいアイデアでも満ちています。

出典:

https://thereader.mitpress.mit.edu/breakthrough-problem-erooms-law/

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