「植物界の国宝」から抽出され、合成科学の「聖杯」を代表するパクリタキセルは、驚異的です！

制作：中国科学普及協会

著者: デノボ

プロデューサー: 中国科学博覧会

秋になると、園芸や盆栽では小さな赤い実がなることが多いです。しかし、実はこれが国家一級天然記念物に指定されているイチイだということは、あまり知られていないかもしれません。この植物は見た目が優雅で魅力的であるだけでなく、抗がん剤「パクリタキセル」の天然源でもあります。まさに植物界の至宝といえるでしょう。

イチイ

(画像出典: pixabay)

パクリタキセルは、そのユニークな抗癌メカニズムにより大きな注目を集めています。発見から臨床応用までのプロセスは、抗がん技術における科学者の粘り強さと画期的な進歩を実証しました。

パクリタキセルがなぜ癌と闘えるのか？

1950年代後半から1960年代初頭にかけて、アメリカの科学者たちは、植物から抗がん作用を持つ化合物をスクリーニングするために、世界中で35,000以上の植物サンプルを収集しました[7]。 1962 年、植物学者アーサー・S・バークレーは、米国ワシントン州の太平洋イチイの木から樹皮のサンプルを採取しました。その後、サンプルは抗がん作用の検査のため国立がん研究所（NCI）の化学研究所に送られた。

1964 年、マンスーク C. ワニとモンロー E. ウォールのチームは、イチイの樹皮から抽出された物質が特定の癌細胞株に対して強力な細胞毒性を示すことを発見しました。彼らはそれをパクリタキセルと名付け、核磁気共鳴法と質量分析法を用いてその化学構造を決定した。

パクリタキセルの構造

（画像出典：文書3）

1970年代から1980年代にかけて、科学者たちはパクリタキセルの抗癌メカニズムについて徹底的な研究を行い、その作用機序が徐々に明らかになり、その主な標的は細胞内の微小管タンパク質であることがわかりました。チューブリンは細胞微小管の中心成分であり、細胞分裂、物質輸送、細胞形態の維持に重要な役割を果たします。

がん細胞は正常細胞とは異なり、制御不能な成長により分裂を続け、無制限に増殖する性質を示します。パクリタキセルはチューブリンのβサブユニットに結合することで微小管の脱重合を阻害し、癌細胞の正常な分裂と増殖を妨げます。さらに、パクリタキセルはアポトーシス関連経路を誘導することで癌細胞の増殖を抑制することができます。

微小管の構造と染色

(画像出典: Wikipedia)

パクリタキセルはどこで入手できますか?

パクリタキセルは、その二重の作用機序により、乳がん、肺がん、前立腺がん、卵巣がんなど、さまざまながんの治療に重要な薬剤となっています。しかし、この画期的な発見は、パクリタキセルをいかに効率的かつ持続的に入手するかという大きな資源上の課題ももたらします。

推奨される治療オプション

（画像出典：「中国におけるタキサン系高用量化学療法の臨床応用に関する専門家のコンセンサス」）

がん患者 1 人あたり約 2.5 ～ 3 グラムのパクリタキセルが必要です。一見するとそれほど多くないように思えるかもしれませんが、この量を抽出するには多くのイチイの樹皮の葉が必要になる場合があります。統計によると、米国では卵巣がん患者の年間治療ニーズを満たすために、毎年30万本以上のイチイの木を伐採する必要がある。しかし、イチイの自然な成長サイクルは非常に遅いです。苗木が大きな木に成長するには何百年もかかります。植物界の「ジャイアントパンダ」とも呼ばれています。

この課題に直面して、世界中の 60 を超える研究チームの有機合成科学者が 1980 年代からパクリタキセルの研究に専念してきました。しかし、パクリタキセル分子は、8員環-6員環-4員環という複雑な構造をしており、その合成は極めて困難です。そのため、パクリタキセルの合成は、有機全合成の分野における「聖杯」としても知られています。

パクリタキセル開発における重要な時点

（写真提供：南方科技大学ニュースネットワーク）

1994年、メモリアル・スローン・ケタリングがんセンターのエリアス・J・コーリーのチームとスクリプス研究所のキリアコス・コスタ・ニコラウのチームが、パクリタキセルの全合成（単純な化学原料を使用して複雑な有機分子をゼロから完全に合成すること）を相次いで完了しました。しかし、その合成経路は複雑で、40段階以上の反応が必要であり、収率は0.01％未満です。

これを基に、過去 40 年間にわたり、米国、日本、中国の科学者が懸命に研究を続け、パクリタキセルの全合成経路を 11 種類開発しました。中国の李創創の研究チームが、わずか 27 ステップで済む効率的な合成スキームを提案したことは注目に値する。この方式は合成ステップが最も少ない経路となり、合成効率が大幅に向上しました。

しかし、全合成はコストが高く、収率が低いため、すぐには工業生産には使われませんでした。現在、パクリタキセルの工業生産では、主に半合成戦略（天然資源から抽出した複合化合物を出発物質として使用し、一連の化学反応を経て目的の化合物に変換する）を採用しています。重要な中間体である 10-デアセチルバッカチン III は、まずイチイの枝と葉から分離され、その後 4 段階の化学変換によってパクリタキセルが合成されます。半合成技術により、イチイの樹皮の需要が大幅に減少し、パクリタキセルの収量と持続可能性が向上します。

「ボトルネック」問題を解決する

しかし、半合成は依然としてTaxus chinensisの成長サイクルが長いために制限されており、高まる臨床ニーズを満たすことが困難になっています。このため、近年、科学者たちはこのボトルネックを打破しようと、より有望なバイオエンジニアリング技術に研究の焦点を移してきました。

2024年、北京大学の雷暁光教授チームと中国農業科学院の閻建斌研究員チームをはじめとする国内外のチームが協力し、さまざまな技術的手段を用いてタバコ中の10-デアセチルバッカチンIIIの合成に成功し、パクリタキセル生合成経路の長年の「ボトルネック」問題を解決した。

さらに、中国政府はイチイ資源の持続可能な利用にも注力している。同社は雲南省、広西チワン族自治区、浙江省、中国東北部に大規模なイチイの植林基地を設立し、成長を加速させるためにさまざまな措置を講じてきた。人工栽培技術により、イチイの成長サイクルは通常15〜20年に短縮され、天然のイチイに比べて時間コストが大幅に削減され、パクリタキセルの持続可能な生産に重要なサポートを提供します。

イチイの植林基地では、研究者が作業員に収穫を指導している。

（写真提供：光明オンライン）

パクリタキセルは臨床使用されましたか?

パクリタキセルが真に臨床応用可能となるためには、大きな問題を克服する必要があります。パクリタキセルは水にほとんど溶けないため、直接静脈注射することが困難です。

初期の科学者はパクリタキセルをポリオキシエチレンヒマシ油に溶かしました。これによりパクリタキセルの溶解性と安定性はある程度改善されましたが、溶媒が患者に過敏症反応を引き起こす可能性があり、重篤な場合には生命を脅かす可能性もあります。

統計によると、軽度のアレルギー反応の発生率は高く、重度の過敏症反応の発生率は約1％〜2％です。リスクを軽減するために、臨床診療では通常、注射前の前処置としてステロイドと抗ヒスタミン薬の併用が必要ですが、この問題により薬剤の使用は依然として大きく制限されています。

この問題を解決するために、中国系アメリカ人医師のパトリック・スン・シオン・チャンは、アルブミン結合パクリタキセルの開発に成功しました。アルブミンパクリタキセルは、ナノテクノロジーを利用して薬剤をヒト血清アルブミンと組み合わせ、アルブミンを介してパクリタキセルを腫瘍細胞の間質組織に正確に輸送し、腫瘍細胞を殺します。この技術は、アレルギーの問題を回避するだけでなく、薬剤がより集中的に腫瘍部位に到達し、より優れた正確な効果を発揮することを可能にします。同時に、アルブミンは人体に存在するタンパク質であり、体内で分解され吸収されやすいため、副作用が大幅に軽減され、化学療法がより安全で効果的になります。

ナブパクリタキセルの作用機序

（画像出典：文書6）

アルブミン結合パクリタキセルに加えて、科学者らは「パクリタキセルをリポソームに封入した」パクリタキセルリポソームや「親水性基を加えた」ドセタキセルなどの組み合わせ形態も開発している。それぞれ独自の技術的特徴と臨床応用価値を持っています。

現在、わが国におけるパクリタキセルの臨床応用は非常に成熟しており、さまざまな癌の治療に広く使用されています。国内製薬会社は、従来の溶剤型パクリタキセル注射剤やアルブミン型パクリタキセルなどの各種製剤を含め、パクリタキセル製剤の研究開発と生産を積極的に推進している。

生産能力の継続的な向上と技術の継続的な進歩により、中国におけるパクリタキセル製剤の市場供給はますます安定し、中国国内の高まる臨床ニーズを満たすだけでなく、徐々に国際市場への輸出も進んでいます。

また、パクリタキセル注射剤、ドセタキセル（ドセタキセル）、アルブミン結合パクリタキセルが国家医療保険局と人力資源社会保障部が発行する「2022年医薬品カタログ」に収録され、患者の経済的負担が軽減され、医薬品の入手しやすさと使用率がさらに向上しました。

パクリタキセル関連薬が医療保険に含まれた

(画像出典: National Medical Insurance Drug Catalogue Query)

結論

イチイの樹皮からの最初の抽出から、完全合成、半合成、そしてアルブミンとリポソームをキャリアとする革新的な製剤に至るまで、パクリタキセルの開発の歴史は、抗がん研究における科学者のたゆまぬ努力と技術革新を物語っています。生合成技術の進歩と生産能力の向上により、パクリタキセルはより多くの癌患者に朗報をもたらし、抗癌活動に新たな推進力を与えるでしょう。

参考文献:

1.Singla AK、Garg A、Aggarwal D.パクリタキセルとその製剤[J]。国際医薬品ジャーナル、2002年、235(1-2):179-192。

2.Markman M、Mekhail T M.癌治療におけるパクリタキセル[J]。薬物療法に関する専門家の意見、2002年、3(6):755-766。

3.Min L、Han JC、Zhang W、他。タキソールの全合成から得られた戦略と教訓[J]。化学レビュー、2023、123(8):4934-4971。

4.Jiang B、Gao L、Wang H、他。バッカチンIIIにつながるイチイ属生合成酵素の特性評価と異種再構成[J]。サイエンス、2024、383（6681）：622-629。

5.Bernabeu E、Cagel M、Lagomarsino E、他。パクリタキセル：これまでの成果と今後の課題[J]国際医薬品ジャーナル、2017年、526(1-2):474-495。

6.Yardley D A. nab-パクリタキセルの作用機序と送達[J]。ジャーナルオブコントロールドリリース、2013、170(3):365-372。

7. グッドマン、ジョーダン、ヴィヴィアン・ウォルシュ。タキソールの物語：抗がん剤の追求における自然と政治。ケンブリッジ大学出版局、2001年。