私たちの中に「裏切り者」がいます！神経系は癌の被害者であるだけでなく、ガイドでもある

神経系は生物のほぼすべての組織に影響を及ぼします。がんに関しては、科学者たちは長い間、神経系が被害者であると信じてきました。しかし、過去 30 年間の研究では、神経系が悪性腫瘍の発生と発達の調節に積極的に関与していることが判明しました。がんと神経系の関連が初めて発見されてから150年が経ちました。今日、がんと神経系の相互作用を探ることは、がん神経学という最先端のホットな話題となっています。がん細胞は神経系を利用して増殖や拡散を促進し、さらには神経系の機能を変化させて増殖に適した微小環境を作り出すこともできることが発見されました。この分野にはまだ未解決の謎が多すぎるため、当然ながら癌治療に新たな機会がもたらされます。

著者：顧樹塵（浙江大学生命科学研究所）

がんは悪性腫瘍の総称であり、がんについて話すと人々は青ざめることが多いです。 1912年にパリの医師ガストン・オダンが初めて腫瘍から癌細胞を分離して以来、癌の研究は始まりましたが、いまだに癌の全容は解明されておらず、癌を完全に克服することはできません。過去 10 年間で、科学者たちは、がんは単なる局所的な病気ではなく、生物全体に影響を及ぼす全身的な問題であることを認識してきました。がん細胞は、成長して新しい場所に広がるのに適した生態系を作り出します。したがって、がん遺伝子と腫瘍微小環境（がん細胞と、免疫細胞、内皮細胞、線維芽細胞、その他の細胞型を含むがん細胞が存在する周囲の微小環境を指す）は常にがん研究の最優先事項となっています。これらは確かに癌の発生と進行において非常に重要ですが、これは不完全であり、例えば神経系は長い間省略されてきました。

図 1 3D 細胞イメージングは、神経細胞 (マゼンタ) が癌細胞 (緑) とどのように相互作用するかを示しています。画像出典：参考文献[6]

がんと神経系のつながりが発見される

神経学的な観点から見ると、脳は私たちの体の中で起こるすべての化学反応を調整し、体の主な調節器です。脳は神経系と血液循環の化学信号を通じて身体に関する情報を収集し、その情報を分析し、ニューロンを通じてさまざまな臓器、筋肉、腺に化学信号を伝達し、それによってこれらの組織や臓器の機能に影響を与えます。神経系は、成長、収縮、その他のプロセスなど、正常な組織のすべての活動を制御します。癌細胞も発達するためにこれらの機能を必要とし、論理的に言えば、神経系のサポートも必要とします。

実際、科学者たちは癌細胞とニューロンのつながりを非常に早い段階で発見しました。 19世紀半ば、フランスの解剖学者で病理学者のジャン・クルヴェイエは、顔面の動きと感覚を司る脳神経に乳がんが侵入した症例を報告した[1]。がん細胞は神経の周りを移動して広がります。彼は、この現象は腫瘍が進行していることの兆候であり、患者の健康状態が悪いことの兆候であると信じていた。これは神経周囲侵襲の最初の記述でした。

しかし、その後長い間、科学者や医師は、神経系は癌細胞によってその構造が破壊された「被害者」であり、神経系は受動的に癌細胞とそれに伴う痛みを運ぶ高速道路として機能していると信じていました。現在テキサス大学健康科学センターに所属するグスタボ・アヤラ教授がこの相互作用をより深く研究し始めたのは、1990年代後半になってからでした。彼は、神経が単なる受動的な「被害者」ではなく、積極的に癌とのつながりを探し求めていることを発見した。彼は、ヒトの前立腺がん細胞が入った皿にマウスの神経を入れたところ、24時間以内に神経はがん細胞に向かってニューロンと呼ばれる小さな枝を伸ばし始めた。これらのニューロンが癌細胞と接触すると、癌細胞は神経に沿って移動し、神経細胞体に到達します[2] 。 2008年の研究では、同様に前立腺がんには健康な前立腺のサンプルよりも多くの神経線維（軸索）が含まれていることが判明しました[3]。これは癌細胞が神経系を悪用していることを示唆しています。

その結果、学界は神経系と癌の関係に注目し始めました。 2013年の研究では、癌細胞と神経系のつながりを断つことでマウスの病気を阻止できることが実証された。 [4]その後の数年間、多数の研究により、胃がん、膵臓がん、皮膚がんなど他の部位のがんでも同様のことが起こることが示されました。[5]

2023年にネイチャー誌に掲載された論文「グリオーブラストーマによるヒトの神経回路のリモデリングが生存率を低下させる」では、癌細胞が神経回路に接続し、ニューロンから直接刺激を受け、腫瘍の増殖を促進する可能性があることが示されました[6]。さらに「衝撃的」なのは、言語メカニズムを通じた人々の意識的な思考や精神活動（これらはすべて神経活動）が神経膠腫の発生と発達を促進するように見えることです。

がんと神経系のワルツ

科学技術の発展により、研究者たちは癌と神経系の相互作用の謎を徐々に解明してきました。研究者らは、特定のがんのがん細胞は、神経線維をがん細胞に向かって成長させる信号を送るだけでなく、既存の神経経路を借りてがん細胞が他の臓器に広がることも可能であることを発見した。さらに、がん細胞は神経細胞の機能に影響を及ぼし、がん細胞自体の成長ニーズに適応するために神経細胞の生物学的状態を変化させることもあります。科学者たちはまた、特定の臓器のがんが神経を特に好んで侵すことを発見した。例えば、乳がんや前立腺がんの細胞は、神経終末と腫瘍の間に何らかの秘密の取引があるかのように、神経を探し出して侵入し、神経を介して広がる傾向があります。

がん細胞は、電気信号の放出、ニューロンを介した直接接続、神経成長因子の放出という 3 つの方法で神経系を効果的に乗っ取り、成長を促進することがわかっています。

2019年にネイチャー誌に掲載された2つの論文[7, 8]はどちらも神経膠腫細胞が電気生理学的活性を持つことを確認した。電気信号を生成するだけでなく、ニューロンからの電気信号を受信して応答することもできます。がん細胞はこの電気信号を利用して、成長、拡散、他の臓器への転移を促進します。同時に、これらの研究では、神経膠腫細胞がニューロンの行動を模倣してシナプスのような構造を形成し、それによって神経系との直接的な物理的接続を確立できることも確認されました。このカモフラージュを通じて、癌細胞は多くのシグナル分子を盗み、それが今度は自身の成長を促進するのです。ニューロンを模倣できる癌細胞は、脳の神経膠腫だけでなく、乳癌にも見られます[9]。他の研究では、膵臓がんはエネルギーが不足すると神経成長因子（NGF）を分泌し、神経軸索にセリンを分泌させて膵臓がん細胞に栄養補給をすることができることがわかっています[10]。

図2 中枢神経系におけるニューロンと神経膠腫の相互作用。画像出典：参考文献[5]

がんが神経系を「乗っ取る」ことに加えて、神経系はがんの成長に適した微小環境を提供し、免疫システムの監視を阻害することで、がんの成長を促進することもあります。例えば、神経成長因子（NGF）[11]や脳由来神経栄養因子（BDNF） [12]などの神経から分泌される神経因子は、癌細胞に直接作用し、癌細胞の生存と拡散を促進する可能性があります。

神経線維の侵入は血管新生を促進し、腫瘍内の癌細胞に多くの栄養を供給し、その増殖速度を加速させることもできる[13] 。ノルエピネフリンやガンマアミノ酪酸（GABA）など、神経細胞から分泌される神経伝達物質や神経ペプチドの中には、免疫細胞の活動を抑制し、がん細胞への攻撃を減らすものがあります。この抑制効果は腫瘍の局所的な免疫反応に限定されず、全身の免疫状態にも影響を及ぼし、癌細胞が比較的「安全な」環境で増殖し拡散することを可能にします[12] 。慢性的なストレスの状況下では、体は交感神経系を活性化することで免疫反応も調節します。この状態では、免疫細胞の腫瘍に対する反応性が低下し、癌細胞の増殖に適した条件が作り出されます[14]。

しかし、神経が必ずしも癌の成長を助けるわけではありません。神経系自体にはさまざまな種類があり、さまざまな機能を果たすため、がんに対するその影響は複雑であり、「矛盾した」動作を示すことさえあります。例えば、膵臓では、交感神経が悪質なフィードフォワードループに関与し、癌細胞の増殖を促進しますが、「休息と消化」機能を担う副交感神経は、病気の進行を防ぐ化学メッセージを送ります[15] 。胃癌では、副交感神経信号が逆の効果をもたらし、癌細胞の増殖を促進する[16] 。前立腺癌では、両方のタイプの神経が癌細胞を「助ける」が、交感神経は癌の発達の初期段階で補助を提供し、副交感神経は後期段階で癌細胞の拡散を促進する[17]。これらの研究は、それぞれの癌が神経系と多少異なる方法で相互作用し、的を絞った研究と治療が必要であることを示唆しています。

治療への希望

がんと神経系の相互作用の研究は、がん治療にとって重要な意味を持ちます。これは、「ケモブレイン」（化学療法を受けている癌患者に記憶力やその他の認知機能が低下する副作用を指す）などの現在の特定の現象に対する可能な説明を提供するだけでなく、より重要なことに、これらの研究は新しい癌治療法の開発のためのアイデアを提供してくれる可能性があります。例えば、がん細胞への神経信号の伝達を遮断し、がん細胞の増殖を抑制する薬剤の開発など。あるいは、神経遮断技術や外科的治療法を使用して、腫瘍と神経系との物理的なつながりを切断する。この方法はいくつかの癌の治療に効果があることが示されています[18] 。 β遮断薬や抗うつ薬などの既存の神経薬も、マウス実験で癌細胞の増殖を阻害することが示されている[18]。これらの治療法の開発と応用は、がん患者に新たな希望をもたらします。

がんと神経系の相互作用についての理解が深まるにつれ、さまざまながん細胞が神経細胞の機能を具体的にどのように制御するのか、またこの制御ががんの進行にどのような影響を与えるのかなど、探求すべき新しい領域がまだ数多く残されています。さらに、神経系が癌微小環境に及ぼす影響、特に神経系を通じて腫瘍免疫微小環境をどのように制御するかということも、今後の研究の重要な分野となるでしょう。

「ガン伝記」はこう書いている。「すべての伝記は主人公の死に直面します。では、将来ガンがなくなることは可能なのでしょうか？この病気を私たちの体と社会から永久に根絶することは可能なのでしょうか？」がんの将来については、少なくとも、がんを克服するための新たな進歩をもたらす可能性のある、緊急に研究する必要がある領域があります。

参考文献

[1] Cruveilhier J. Maladies des nerfs。第 2 版、パート 35。パリ: バイリエール、1835: 3。

[2] アヤラ、GE他前立腺49、213-223（2001）。

[3] アヤラ、GEらクリニックがん研究14、7593–7603（2008年）。

[4] マグノン、C. 他サイエンス341、1236361（2013）。

[5] マウフリー、P. 他ネイチャー569、672–678（2019）。

[6] クリシュナ、S. 他ネイチャー617、599–607（2023）。

[7] ベンカテッシュ、HS他ネイチャー573、539-545（2019）。

[8] ヴェンカタラマニ、V. 他ネイチャー573、532–538（2019）。

[9] ゼン、Q. 他ネイチャー573、526–531（2019）。

[10] Banh RS、et al.細胞。 11 月 25 日;183(5):1202-1218.e25 (2020)。

[11] リン・H、他Mol Med Rep. Apr;23(4):288 (2021)。