麻酔なしの手術、不安のない生活、稀な遺伝子変異が新薬のきっかけに

最も耐えやすい痛みは他人の痛みです。

—フランソワ・ド・ラ・ロシュフコー

著者 |ジアウェイ

彼女が自分が「超能力者」であることに気づいたのは、65歳になってからだった。

スコットランドに住むジョー・キャメロンさんは、引退したスコットランド人教師であり、社会的責任を果たすベジタリアンであり、地域社会の支柱でもある。彼女はごく普通の楽観的な老婦人のようだ。

「超能力」とは、他人の心を読んだり、天気をコントロールしたり、心だけで銀のスプーンを曲げたりできるという意味ではありません。彼女の特別なところは、痛みを感じず、不安や恐怖を感じることもないということ、そして傷がほとんどの人よりも早く治ることです。

新たな遺伝子変異

痛みの感覚を失ったすべての人々と同様に、ジョーも子供の頃に火傷を負ったが、そのことに気づいていなかった。しかし、BBCによると、ジョーは、先天性無痛症（CIP）の既知の患者とは異なり、世界で2例しか知られていない遺伝子変異を抱えているという。

この突然変異により、彼女は痛みや不安、恐怖を感じなくなった。代償の一つは、モルヒネに対する反応として吐き気と嘔吐が起こったことだ。そのため、彼女は、主治医を怖がらせるような大手術に直面した時でさえ、常に麻酔の使用に抵抗してきた。

「彼らは私が冗談を言っていると思ったのです。私は本当に鎮痛剤は必要ないと言ったのですが、彼らは私が何か魔法の薬を飲んでいるのかと尋ねました。」

2013年に手術を受けた際、医師らは文字通り「ナイフのように切れる」と警告した。しかし、ジョーが何事もなかったかのように医師らが自分の手を切り刻んだり掘ったりしているのを見て、医師らは医学上の奇跡に遭遇したのだと悟った。

彼女は一連の検査とテストを受けるため、ロンドン大学ユニバーシティ・カレッジとオックスフォード大学の痛み遺伝学者のもとへ送られた。研究者らは、彼女の神経系がいかなる刺激も感知できなくなるようなまれな遺伝子変異を発見した。その時、ジョーは自分がなぜずっと「とても健康」だったのかをようやく理解した。

素晴らしいジョー・キャメロンさん |出典：参考文献[1]

ジョーは、比較的一般的な先天性無痛症（CIP）の患者ではありません。現在、CIP の人は世界中に数百人いると推定されており、彼らは痛みを感じることなく、沸騰したお湯に手を入れたり、麻酔なしで手術を受けることができます。しかし、CIP はむしろ呪いのようなものです。多くの患者は幼少期に痛覚が欠如しており、身体感覚を必要とする特定の学習経験において不器用で遅いように見えるため、家族は患者が知的障害を持っていると信じています。そのため、CIP 患者は成人期に心理的な問題を抱えることが多いのです。

しかしジョーは違います。彼女は通常、痛みの知覚の欠如によって引き起こされる危険警告の失敗について注意する必要がありますが、決して落胆せず、常に楽観的で前向きな姿勢を維持することができます。ただし、これは本質的には遺伝子レベルでの「不正行為」です。

「私は自分が他の人と違うと思ったことはありません。ただ痛みを感じないのです。不安や恐怖も感じません。これは神からの贈り物のように感じます。」

先天性無痛症は、痛みの知覚と伝達に関与する分子経路に影響を及ぼす遺伝子変異によって引き起こされます。痛みの知覚に影響を与えることが知られている遺伝子変異には以下のものがあります。

Ntrk1 遺伝子の変異は、神経成長因子受容体 Trk-A の機能喪失または異常を引き起こし、痛みの知覚と伝導における神経成長因子 (NGF) の役割に影響を与えます。

Prdm12遺伝子が変異します。この遺伝子は通常、痛みを感知するニューロンの発達中にオンになります。 Prdm12 遺伝子のホモ接合変異を持つ人は、先天的に痛みを感じることができません。

Zfhx2 遺伝子の変異は、ZFHX2 タンパク質機能の喪失または異常を引き起こし、ニューロンの転写調節に影響を及ぼします。

しかし、ロンドン大学ユニバーシティ・カレッジの痛みの遺伝学の専門家は、ジョーの遺伝子変異がこれらのいずれとも異なっていることを発見した。 6年間の調査の末、研究者たちは新しい遺伝子を発見し、それをFaah-outと名付けました（Faah遺伝子はすでに知られていました）。

ジョーのFaah-outには珍しい突然変異が含まれており、それがFaahのもう1つのより一般的な突然変異と組み合わさって、ジョーの独特の「症状」の原因となっていました。

「痛みのない」突然変異の分子生物学的メカニズム

ジョー・キャメロンの「症状」から、彼女が持つ突然変異には、不安や恐怖を消し去り、傷の治癒速度を速める働きがあることがわかる。

ジョーにとって、この稀な突然変異の最大の価値は、それがもたらした素晴らしい出産体験だった。「素晴らしい体験でした。少し緊張しただけで、すぐに赤ちゃんを見ることができました。」

ジョーは自分自身を変えたいとは思っていませんが、痛みには意味があることも知っています。

「痛みは、身体が何かがおかしいと知らせてくれるもので、痛みがなければ、多くの重要な信号を見逃してしまうかもしれません。例えば、私の股関節は関節炎で完全に骨折していました。歩けなくなるまで、それがおかしいことにさえ気づきませんでした。」

痛みは人間の生存と健康に重要な役割を果たします。痛みは、私たちが怪我をしたり病気になったりした場合に適切な行動を取れるように知らせるための身体の警告メカニズムです。痛みを感じない人は、根本的な問題を適時に発見して治療することができず、より深刻な結果を招く可能性があります。痛みは、危険や危害から身を守る方法を学ぶのにも役立ちます。痛みを感じることができない人は、熱い炭の上を裸足で歩いたり、自分の腕を刺したりするなど、危険な行動や自傷行為に走る可能性が高くなります。

痛みは他人の苦しみに共感させ、対人関係や社会的結束を強めることもできます。痛みを感じることができない人は、他人の気持ちを理解することが難しく、思いやりや共感が欠けている可能性があります。

酸味、甘味、苦味、辛味の辛さは味ではなく痛みです。ジョーさんは夫と麻酔科医のデヴジット・スリヴァスタヴァ医師とともにチリチャレンジに参加した。二人の男は興奮しすぎて両親を呼びながら泣いたが、喬はただ微笑んで平静を保っていた。

しかし、痛みは大きな苦痛を引き起こし、生活の質に影響を及ぼすこともあります。現在、慢性疼痛は世界中で何百万人もの人々に影響を与えており、科学界は緊急に新たな治療法を見つける必要があります。新しい鎮痛戦略を特定するための一つの方法は、人間の遺伝性疼痛無感覚につながる生物学的機能障害を理解することです。

2023年5月末までに、ロンドン大学ユニバーシティ・カレッジはついにジョーのまれな遺伝子変異の分子生物学的メカニズムを明らかにした。

ヒト脳組織細胞における Faah および Faah-out RNA の発現レベルと局在。画像出典：参考文献[2]

(A) ヒト大脳皮質細胞におけるFaahおよびFaah-out RNAの発現レベルと局在。大脳皮質の新鮮凍結切片（厚さ7〜10μM）をRNAscopeアッセイで分析し、Faah mRNA（緑、AF488）の局在をFaah-out lncRNA（マゼンタ、Opal650）の局在および核の位置を示すDAPI染色（青）と比較しました。スケールバーは白です。代表的な領域 (i) と白いボックスで示された拡大されたサブ領域は、同じ細胞 (ii と iii) での緑色 (Faah) とマゼンタ色の信号 (Faah-out) の共局在を示しています。右側には、Faah mRNA (緑) と Faah-out lncRNA (マゼンタ) を発現している単一細胞の拡大画像が表示されます。

(B) ヒト小脳細胞におけるFaahおよびFaah-out RNAの発現レベルと局在。新鮮凍結皮質切片（7～10μM厚切片）をRNAscopeアッセイで分析し、Faah mRNA（緑、AF488）の局在をFaah-out lncRNA（マゼンタ、Opal650）の局在および核の位置を示すDAPI染色（青）と比較しました。代表的な領域 (i) と白いボックスで示された拡大されたサブ領域は、緑色の信号 (Faah) とマゼンタ色の信号 (Faah-out) が小脳葉の外縁に位置する同じ大きな神経細胞 (プルキンエ細胞) と共局在していることを示しています (ii と iii)。右側には、Faah mRNA (緑) と Faah-out lncRNA (マゼンタ) を発現している単一細胞の拡大画像が示されており、Faah mRNA は主に細胞質に存在し、Faah-out lncRNA は核に豊富に存在することが示されています。

科学者たちは以前、タンパク質をコードしない特定の遺伝子やゲノム領域を、遺伝子発現に直接的な機能を持たないと思われることから「ジャンク」遺伝子と呼んでいた。 Faah-out を含むゲノム領域は、以前は機能しない「ジャンク」遺伝子であると考えられていましたが、科学者は現在、遺伝子はタンパク質の生成を直接誘導するだけでなく、他のゲノムのタンパク質生成プログラムも制御できることを認識しています (つまり、発現に加えて、遺伝子は実際に制御機能を持っています)。 Faah-out は、内分泌系を調節し、痛み、感情、記憶の調節にも関与する遺伝子の一種である Faah 遺伝子の発現を調節することができます。

『Brain』誌に掲載されたこの研究は、Faah-out遺伝子変異がFaah遺伝子の発現低下にどのようにつながり、これが創傷治癒や気分に関わる分子経路にどのように影響するかを明らかにしている。研究者たちは、これらの発見が新薬の開発やこの分野でのさらなる研究の方向性と目標を提供することを期待している。

具体的には、Faah-out 遺伝子は、Faah 遺伝子に隣接するヒト染色体 1 に位置する長い非コード RNA (lncRNA) 遺伝子です。後者は、痛みや感情などの神経系の機能に重要な役割を果たすエンドカンナビノイドを分解できる酵素をコードしています。最新の研究では、Faah-out 遺伝子が Faah 遺伝子の発現を 2 つの方法で制御することが確認されています。Faah-out lncRNA 転写の中断は、Faah プロモーター内で Dnmt1 依存性の DNA メチル化を引き起こします。 Faah-out には、Faah 発現の増強因子である調節要素 Faah-amp も含まれています。エンハンサーは、遺伝子制御において重要な役割を果たし、近くの遺伝子または遠くの遺伝子の発現に影響を与える DNA 配列です。

ジョー・キャメロンが持つ突然変異により、Faah-out 遺伝子の機能が著しく弱まり、FAAH 酵素の活性レベルが大幅に低下します。

さらに、Faah-out遺伝子の変異により、さらに797個の遺伝子がアップレギュレーションされ、348個の遺伝子がダウンレギュレーションされることも発見されました。これらの遺伝子の一部は、創傷治癒に関連する Wnt 経路に関与しており、特に骨再生に関連する Wnt16 遺伝子が重要です。他の遺伝子は気分の調節に関連しており、例えば Bdnf や Ackr3 などがあります。Ackr3 は内因性オピオイドペプチドを阻害することが示されており、その活動を調節すると考えられています。動物実験では、Ackr3 を阻害するとオピオイドペプチドの活性が高まり、鎮痛効果や抗うつ効果が得られることが示されています。

複雑なアプリケーションの見通し

この研究の主任著者の一人であるUCLメディシンのアンドレイ・オコロコフ博士は次のように述べた。「Faah-out遺伝子は、この研究で私たちが探究し始めた広大な未知の領域のほんの一角にすぎません。私たちは痛みの軽減の分子メカニズムを発見しただけでなく、Faah-out変異が創傷治癒や気分調節などの分子経路に与える影響も発見しました。科学者として、私たちには未知の領域を探求する責任があり、これらの発見は創傷治癒やうつ病などの問題の治療に重要な意味を持つと信じています。」

彼らは、Faah-out 遺伝子がエンドカンナビノイド系の新しい調節因子であり、痛み、不安、うつ病などの神経疾患を治療するための新しい標的と戦略を提供するものであることを突き止めました。

「標的を絞る」とは、射撃の際に標的を撃つことに重点を置くのと同じように、治療において病気の特定の部分または分子を特に標的にすることを意味します。このアプローチは、病気にさらに正確に作用し、正常な組織への損傷を軽減することを目的としています。通常、医師は病気における重要な分子や生物学的プロセスを探し、それらの重要なポイントをターゲットにした薬や治療法を開発して、より良い治療効果を実現します。この方法は、従来の広域スペクトル療法と比較して、副作用を減らし、治療効果を向上させることができます。

この新しい研究は、将来、Faah-out 遺伝子をターゲットにした新しいタイプの鎮痛剤や抗不安薬が登場することを意味するのでしょうか?

ここでの状況は少し複雑です。前述したように、Faah 遺伝子の機能は古くから知られています。製薬研究開発会社はかつて、Faahを直接標的とするBIA 10-2474と呼ばれる薬の開発を試みたことがある。その結果は非常に有名で、BIA 10-2474 は教科書に直接記載されました。臨床試験の第一段階で被験者の死を引き起こしたのです。

BIA 10-2474 は、疼痛やその他の症状の治療に有望な候補として特定されている研究中の脂肪酸アミド加水分解酵素 (FAAH) 阻害剤です。 2016年1月、この薬はフランスで行われた第一段階のヒト臨床試験（FIH）で惨事を引き起こした。 5日間連続で50mgの投与を受けた健康なボランティア1名が重度の脳微小出血（深部出血および壊死性病変を伴う）で死亡し、6日間連続で同じ投与を受けた別のボランティア4名も神経損傷の症状を発症した。 FIH 試験において、このような突然かつ重篤な有害事象が発生したのは初めてのことです。

動物毒性試験では、BIA 10-2474 はさまざまな有害反応を引き起こし、主に神経系、消化器系、血液系、肝臓、腎臓、肺、精巣などの臓器への損傷が含まれます。しかし、損傷は主に、より高い用量（500 mg/kg 体重/日）またはより長い期間（13 週間または 26 週間）の投与後に発生しました。しかし、動物実験で見られる副作用と人間の実験で見られる致命的な事象との間には、直接的または明らかな関連はありません。特に、動物実験では、脳微小出血や脳卒中などの重篤な神経学的損傷の兆候は観察されませんでした。

対照的に、人間に対する臨床試験での悲劇は予測不可能で説明不可能であり、毒性を合理的に説明できるメカニズムは知られていない。

Faah 遺伝子を標的とする薬剤の影響は不明であり、まだ解明されていないメカニズムが存在することを示唆している。 Faah を直接標的とするのではなく、対応する Faah-out 遺伝子を標的とすることを選択することが、悲劇や予測不可能な未来につながる別の回り道を避ける正しい方法であるかどうかは明らかではありません。

参考文献

[1] https://www.ucl.ac.uk/news/2023/may/study-reveals-unique-molecular-machinery-women-who-cant-feel-pain

[2] https://academic.oup.com/brain/advance-article/doi/10.1093/brain/awad098/7169317

[3] BIA 10-2474臨床試験データへのアクセスに関する公開書簡 - ランセット

[4] 記事全文：BIA 10-2474の非臨床毒性評価（tandfonline.com）

[5] フランスの臨床試験で致命的であることが判明した後、科学者は暗闇の中にいる |自然

[6] https://www.bbc.com/future/article/20170426-the-people-who-never-feel-any-pain

この記事は科学普及中国星空プロジェクトの支援を受けています

制作：中国科学技術協会科学普及部

制作：中国科学技術出版有限公司、北京中科星河文化メディア有限公司

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