ゾウやクジラにはたくさんの細胞があるのに、なぜがんになる可能性が低いのでしょうか?

制作：中国科学普及協会

著者: Denovo チーム

プロデューサー: 中国科学博覧会

がんは本質的に遺伝子の変異によって引き起こされる病気です。特定の突然変異により、細胞は正常な成長と分裂の制御を失い、癌細胞が形成される可能性があります。細胞が分裂するたびに突然変異のリスクが存在します。理論的には、動物が大きくなればなるほど、体内の細胞の数が増え、細胞分裂の回数も増えるため、突然変異の可能性も高くなるはずです。しかし、人間の数倍の大きさのゾウは、それほどがんになりにくい。何故ですか？

TP53 - ゲノムの守護者

疫学者リチャード・ペトは、1970年代に初めてこのパラドックスを特定しました。つまり、がんの発生率は生物が持つ細胞の数とは何の関係もないようです。このパラドックスは「ペトのパラドックス」と呼ばれます。

ペトのパラドックスの模式図: 予想どおり、がんの発生率と体の大きさ (オレンジ色の線) の間には直線関係があります。実際、がんの発生率と体の大きさの間には関係がない（青線）

（画像出典：参考文献[9]）

科学者たちは遺伝学の観点からゾウの寿命を説明しています。ゾウの遺伝子の研究で、科学者たちは、ゾウには TP53 遺伝子のコピーが最大 20 個あるのに対し、人間や他のほとんどの動物には TP53 遺伝子のコピーが 1 つしかないことを発見しました。

TP53 遺伝子によってコード化された p53 タンパク質は細胞内で重要な役割を果たしており、「ゲノムの守護者」として知られています。 p53 タンパク質は、細胞分裂中にエラーが発生しないように、細胞の DNA を常に「監視」します。 **主に以下の3つの業務を担当します。

1. 細胞の DNA が損傷すると、p53 タンパク質がこれらの細胞の分裂を防ぎ、他の遺伝子を活性化して DNA 損傷を修復します。

2. DNA 損傷がすぐに修復できない場合、p53 は細胞周期を一時停止し、細胞に損傷を修復する時間を与えます。

3. DNA 損傷が修復できないほど深刻な場合、p53 タンパク質が細胞の自己破壊プログラムであるアポトーシスを誘発し、損傷した細胞が成長して分裂し続けるのを防ぎ、がんの発生を防ぎます。

p53タンパク質の構造

(画像出典: ウィキメディア)

したがって、ゾウの TP53 遺伝子の複数のコピーにより、ゾウは DNA 損傷の修復能力と細胞アポトーシス機構をより強力にすることができる可能性があり、これがゾウの癌発生率が低いことの重要な要因である可能性があります。このメカニズムは科学的には「腫瘍抑制の強化」として知られています。

ゾウの余分なTP53遺伝子は長寿のためではないかもしれない

最近、「Trends in Ecology and Evolution」誌に掲載された報告書では、ゾウが癌にかかりにくい理由がさらに説明されている。著者らは、ゾウの睾丸の位置は、体内のTP53遺伝子複合体の複数のコピーの存在と関係している可能性があるという仮説を立てた。

一般的に、哺乳類の精子生成環境は体温より2～4℃低くする必要があります。たとえば、マウスの体幹温度は 36.6 度ですが、睾丸の温度は 34 度です。そのため、多くの哺乳類は体外の陰嚢の中に睾丸を持っています。

しかし、ゾウの睾丸は体内にあり、その温度は体温に近いです。研究によると、わずかに高い温度環境では精子生成の効率が大幅に低下し、遺伝子変異を引き起こす可能性もあるため、体温の上昇は精子の質に悪影響を及ぼす可能性があります。

ゾウの TP53 遺伝子の数の増加は、体内の癌（つまり、非生殖細胞）と戦うための選択的進化によるものではなく、生殖細胞、つまり精子を保護するためである可能性があります。まさにこの高温環境が DNA 損傷を引き起こす可能性があり、それが象の体内での TP53 遺伝子の多重複製を刺激し、損傷した細胞の分裂と拡散を防ぐのです。

赤ちゃんゾウの赤外線サーモグラフィー。矢印は睾丸の位置を示しています。

（画像出典：参考文献[2]）

アフリカの草原では、ゾウは長時間日光にさらされるため、皮膚の温度が上昇し、代謝によって熱が発生します。体重が数トンもあるゾウの場合、ゆっくり歩いたり坂を上ったりするなどの筋肉の活動によって熱が発生します。睾丸の温度は体幹温度とほぼ一致し、約 36 ～ 37 度になります。

この仮定の根拠は、細胞のターンオーバーと置き換えにより、生殖細胞系列の変異に対する選択圧が体細胞変異に対する選択圧よりも大きいということです。これは、生殖細胞の変異は子孫に受け継がれる可能性があるのに対し、体細胞の変異は受け継がれないため、個体の進化に影響を与える可能性が高いことを意味します。

つまり、ゾウのTP53遺伝子の増加は生殖細胞を保護するためであり、抗がん効果は副次的な効果にすぎない可能性がある。

長生きには犠牲も必要

クジラも大型で長寿の動物ですが、ゾウとは異なり、TP53 遺伝子のコピーは 1 つしかありません。では、彼らが長生きする理由は何なのでしょうか?

ホッキョククジラ（Balaena mysticetus）は、冷たい北極海および亜北極海に生息するセミクジラ科に属する海洋哺乳類です。ホッキョククジラは、現在知られているクジラの中で最も長生きな種として記録されており、寿命は211年以上で、他のクジラの平均寿命である約60年をはるかに上回っています。

ホッキョククジラの長寿は、ガン、免疫老化、心血管疾患や脳血管疾患、代謝性疾患、神経変性疾患に抵抗するのに役立つ、体内の一連の独特な生物学的メカニズムによるところが大きい。特にがん予防の点では、ホッキョククジラは非常に効果的な抗腫瘍メカニズムを実証しています。

ホッキョククジラの骨格

(画像出典: ウィキメディア)

ニューヨーク州立大学バッファロー校の研究チームは、ホッキョククジラの寿命に影響を与える要因について詳細な研究を行った。研究チームは、約400万～500万年前にホッキョククジラとセミクジラが2つの異なる種に分岐し、ホッキョククジラは進化の過程で独自のゲノムを発達させたことを発見した。この特定の遺伝子グループは、サイクリン依存性キナーゼ阻害遺伝子 (CDKN2C) と呼ばれる種特異的な逆転写酵素をコードします。

この遺伝子セットはホッキョククジラの組織で多く発現しており、細胞分裂の速度を遅くすることで、各細胞が受けた損傷を修復する時間を増やす働きをします。このようにして、細胞は同じ修復遺伝子を持つ細胞をさらに生成することができ、がんのリスクを軽減することができます。このユニークな遺伝的特徴は、ホッキョククジラの長寿の重要な要因の一つである可能性がある。

しかし、がんと闘い寿命を延ばすこのメカニズムは、オスのホッキョククジラの繁殖力に悪影響を及ぼします。

CDKN2C遺伝子の存在により、オスのホッキョククジラの睾丸が縮小し、精子の生成に影響を及ぼします。絶対的に言えば、ホッキョククジラの睾丸の重さは最大200キログラムあり、これは普通の人間の男性の睾丸と比べると間違いなく巨大です。しかし、ホッキョククジラの睾丸は、ホッキョククジラの5倍の重さ1,000キログラムにもなる近縁種のセミクジラの重さと比べると非常に小さい。

進化の過程で、ホッキョククジラは、たとえ睾丸が小さくなり、繁殖力が低下するとしても、より長く生きられる生存戦略を選択したようだ。何百万年にも及ぶ進化的淘汰により、ホッキョククジラは200年以上生きることが可能となり、これは生命の多様性と生存戦略の多様性を証明しています。

ホッキョククジラ

(画像出典: ウィキメディア)

他の動物の長寿の秘密

確かに、動物界には非常に長い寿命を持つ生物は多く、それらの寿命のメカニズムはそれぞれ異なっており、生物学者の科学研究にとって貴重な参考資料となっています。

ハダカデバネズミは平均体重がわずか35グラムの哺乳類ですが、最長35年まで生きることができ、小型のげっ歯類としては非常に珍しい長寿です。科学者たちはハダカデバネズミを長期にわたって研究した結果、その死亡率とがんのリスクは加齢とともに増加しないことを発見した。

この現象は、初期に確立される抑制メカニズムに一部起因すると考えられます。これらは、高分子量ヒアルロン酸（HMW-HA）の存在下で細胞の過剰増殖と癌形成を防ぐ上で重要な役割を果たし、寿命を延ばすことができる独自のタンパク質pALTINK4a/bを持っています。

小さな茶色のコウモリは、サイズは小さいですが、寿命が非常に長いです。これは、体内の成長因子関連遺伝子のテロメアダイナミクスと修復メカニズムに関連しています。これらの修復メカニズムは、老化に伴う DNA 損傷を効果的に防ぎ、ヒメコウモリの寿命を延ばすのに役立ちます。

グリーンランドサメ（Somniosus microcephalus）は最長 400 年、場合によっては 500 年以上生きることができます。彼らは寒くて深海の環境に生息しており、それが彼らの長寿に寄与しているのかもしれない。生物の代謝率は通常、環境の温度と関連しており、温度が低いほど代謝率は遅くなります。したがって、グリーンランドサメの代謝率が低いことは、体の消耗を減らし、寿命を延ばすのに役立つ可能性があります。

これらの生物の長寿は、老化のメカニズムや寿命を延ばす戦略を研究する科学者にとって貴重な洞察を提供します。

結論

生物の進化の過程で、がんに抵抗し寿命を延ばす多くの「秘密」が発見されました。これらの長寿のメカニズムは、科学者が生物の遺伝コードをさらに研究するための参考資料を提供しています。おそらく近い将来、私たちは病気や老化と戦うためのさらなる武器を手に入れることになるでしょう。

参考文献:

【1】Keane M、Semeiks J、Webb AE 他ホッキョククジラのゲノムから得た寿命の進化に関する洞察[J]。セルレポート、2015年、10(1):112-122。

【2】Vollrath F. ゾウTP53と癌の分離[J].生態学と進化のトレンド、2023年。

【3】Vazquez JM、Kraft M、Lynch V J. ホッキョククジラのCDKN2C遺伝子のレトロデュプリケーションは、極めて長い寿命の進化と細胞周期のダイナミクスの活性化に関連している[J]。 bioRxiv、2022年。

【4】Padariya M、Jooste ML、Hupp T、他。ゾウは、mdm2を介した抑制と癌から逃れるp53アイソフォームを進化させた[J]。分子生物学と進化、2022年、39(7):msac149。

【5】Sulak M、Fong L、Mika K 他TP53コピー数の拡大は、ゾウの体サイズの増大とDNA損傷応答の強化の進化と関連している[J]。 elife、2016、5：e11994。

【6】Nunney L. がんとの本当の戦い：がん抑制の進化的ダイナミクス[J]進化的応用、2013、6(1):11-19。

【7】Abegglen LM、Caulin AF、Chan A 他ゾウの癌抵抗性の潜在的メカニズムとヒトのDNA損傷に対する比較的細胞応答[J]。ジャマ、2015、314(17): 1850-1860。

【8】Tejada-Martinez D、De Magalhães JP、Opazo J C. 腫瘍抑制遺伝子における正の選択と遺伝子重複は、クジラ目動物ががんに抵抗する仕組みについての手がかりを明らかにする[J]。王立協会紀要B、2021、288(1945):20202592。

【9】Tollis, M., Boddy, AM & Maley, CC ペトのパラドックス：進化はがん予防の問題をいかに解決したか？ BMCバイオ15、60（2017）。

【10】Tian, ​​Xiao、et al. 「腫瘍耐性げっ歯類であるハダカデバネズミのINK4遺伝子座は、機能的なp15/p16ハイブリッドアイソフォームを発現します。」米国科学アカデミー紀要112.4（2015）：1053-1058。