最初の豚の心臓移植を受けた人は、わずか60日間しか生きられませんでした。ランセット誌は失敗の理由を発表した。異種移植にはまだ希望があるのでしょうか?

ランセット誌に掲載された新しい研究によると、複数の要因が組み合わさって患者の心不全を引き起こしている可能性がある。

記者：李静、写真・文編集者：陳勇傑

2022年1月7日、57歳のデビッド・ベネットさんは米国のメリーランド大学医療センター（UMMC）で世界初となる豚の心臓移植手術を受けた。 7時間後、遺伝子編集された豚の心臓が彼の体内で再び鼓動を始めました。しかし、2ヵ月後の3月8日にデビッド・ベネットは亡くなった。当時、病院は正確な死因を発表しなかった。世界初の豚の心臓移植を受けた人の死は極めて残念なことであり、人々は死因について疑問を抱いていた。

わずか60日間しか生きられず、ランセット誌は失敗の理由を発表した。

メリーランド大学のウェブサイトによると、2023年6月30日、有名な医学雑誌「ランセット」は、世界初の遺伝子組み換え豚の心臓移植が失敗した理由の可能性を明らかにする研究を発表しました。

▲世界初となる豚の心臓から人間への移植（写真提供：メリーランド大学医学部ウェブサイト）

メリーランド大学医学部の外科教授で心臓異種移植プログラムの責任者であるモハマド・モヒルディン氏と、豚の心臓移植外科医であるバートリー・グリフィス氏がこの研究の主執筆者である。ランセット誌に掲載された新しい研究によると、複数の要因が組み合わさって患者の心不全を引き起こした可能性がある。まず、移植前の患者の健康状態が悪かったため、免疫システムが著しく低下し、移植の前臨床研究で使用される効果的な拒絶反応抑制療法の使用も制限されました。その結果、患者の臓器は免疫系によって生成される抗体による拒絶反応を受けやすくなる可能性があると研究者らは発見した。さらに、移植後に患者が抗体を含む薬剤である静脈内免疫グロブリン（IVIG）を使用すると、心筋細胞に損傷が生じる可能性もあります。移植後2か月目に、患者は感染を防ぎ、豚の心臓に対する免疫反応を引き起こす可能性のある注射を2回受けた。最後に、新たな研究では、豚の心臓に豚サイトメガロウイルス（PCMV）と呼ばれる潜伏ウイルスが存在し、それが移植機能不全を引き起こす可能性があることが示唆されている。患者が抗ウイルス療法を徐々に中止すると、ウイルスが活性化し、炎症反応を引き起こして細胞損傷を引き起こす可能性があります。しかし、ウイルスが患者に感染したり、心臓以外の臓器に広がったりしたという証拠はなかった。

グリフィス氏は「次の患者が移植によってより長く生きられるようになるだけでなく、何ヶ月、あるいは何年も通常の生活に戻れるようになることを期待している」と語った。残念ながら最初の異種移植患者は亡くなりましたが、人間の臓器供給が逼迫している現実を前に、この手術は異種移植に新たな想像の余地をもたらしました。

異種移植は復活できるか？

臓器移植には主に2つの分野があります。 1つは「同種臓器移植」であり、これは臓器移植の受容者と提供者が同じ種類のものであり、例えば人間同士の臓器移植のことである。もう1つは、動物の臓器を人体に移植する「異種臓器移植」です。現在、臨床的に行われている臓器移植手術の大部分は同種臓器移植ですが、ドナー不足のため、人生の最後の瞬間まで適切な臓器を待つことができない人がたくさんいます。

専門家の推計によると、我が国では命を救うために臓器移植を必要とする患者が毎年約30万人いるそうです。 2020年、私の国では臓器提供者と受領者の比率は1:15でした。待機患者の15人に1人が命を救う臓器を手に入れることができる。状況は改善しているものの、依然として多くの患者が待機中に亡くなっています。臓器移植における「需要と供給」の深刻な矛盾を緩和するために、科学者は早くから動物の臓器を代替する方法を試み始め、異種移植は臓器不足を解決するための世界が認める重要な方法となった。どの動物が移植の臓器提供者になることができますか?最初に思い浮かぶ動物は、人間に近いサル、ゴリラ、ヒヒです。人間と同じ霊長類に属し、臓器の構造、生理機能、代謝などが人間と似ています。

▲レントゲン検査機の下にいる人間、猿、豚のイラスト（写真提供：Visual China）

1960年代初頭、外科医たちはチンパンジーの臓器を人間に移植しようと試みた。レシピエントの免疫系が移植された臓器をすぐに拒絶し、移植された臓器が短期間で機能不全に陥り、レシピエントの死につながります。初期の研究が何度も失敗し、霊長類の「近親者」は臓器移植の理想的なドナーではないかもしれないと人々は認識するようになった。しかし、霊長類を臓器提供候補として挙げることには、技術的、倫理的問題など多くの問題も伴います。

小型霊長類のほとんどは臓器が小さく、人間の代謝ニーズを満たすことができません。霊長類は繁殖率が低く、大型のゴリラやヒヒ自体が絶滅の危機に瀕しており、人間の臓器移植の需要を満たすことが困難となっている。ヒトの「近縁種」であるため、サル免疫不全ウイルスやエボラウイルスなど、ヒトが感染しやすいウイルスを保有している可能性もある。これらの臓器が人体に移植されると、組み換えによりさらに有害なウイルスが生成される可能性がある。これらすべての不利な要因により、霊長類候補の「光輪」は薄れてしまった。科学者たちは現在、体の大きさ、食習慣、代謝レベルなどの外見上の指標が人間と似ている動物に注目している。豚は、何層もの「スクリーニング」を経て、臓器の大きさが人間に近く、感染症のリスクが低く、数が比較的豊富であることから、現段階では異種臓器移植に最適な選択肢であると考えられています。

性能パラメータの面では、豚と人間の体温は36℃〜37℃で、心臓の大きさ、管の分布、出力、さらには心拍数（人間の心拍数は60〜100回/分、豚の心拍数は55〜60回/分）も似ています。臓器移植の予測可能な範囲には、角膜、皮膚、膵島、関節、腱、靭帯、腎臓、心臓、肝臓、その他多くの部分が含まれます。医療分野では、ヒトの細胞を移植した豚の心臓弁が患者の治療に使われ、豚の靭帯腱移植も成熟している。

2017年9月、米国ボルチモアで開催された第14回国際異種移植学会で、アトランタのエモリー大学の研究チームは、研究室のマカクザルが遺伝子組み換え豚の腎臓移植を受けたところ、移植が拒絶されるまでに400日以上かかり、これまでの記録より数か月長くなったと発表しました。ドイツのミュンヘン大学の研究チームがヒヒにブタの心臓移植を行い、移植は90日間持続した。

▲ドイツの研究者らが豚の心臓を数匹のヒヒに移植したところ、ヒヒは90日間生存した（写真提供：ネイチャー）

同時に、少数のバイオエンジニアリング企業は、遺伝子編集技術を利用して、一部の豚の遺伝子をノックアウトし、人間の遺伝子を挿入することで、異種臓器と人体の免疫適合性を高め、内因性動物ウイルスの伝染リスクを軽減しています。

遺伝子技術がいくつかの障壁を打ち破る

まだ多くの問題が残っているものの、遺伝子編集技術の助けにより、異種移植は患者にとっての道を切り開いたようだ。あらゆる臓器移植が直面する主な障害は、人間の免疫システムが異物を排除する能力です。ひとたび「異物」が人体に入ると、免疫系がその「異物」を攻撃して拒絶し、移植された臓器は数分以内に破壊されてしまう可能性があります。この超急性拒絶反応は異種臓器移植で起こるだけでなく、人間同士の臓器移植でも回避することが困難です。

超急性拒絶反応に対処するため、科学者らはドナーの抗原を除去したり、血液透析を利用してレシピエントの体内の抗体を除去したりして動物実験を試みてきたが、これらの方法はほとんど効果がなかった。遺伝子技術の発展、特に遺伝子編集技術CRISPR/Cas9の登場により、科学者は特定の遺伝子を「ノックアウト」して、より多くの適合する臓器移植ドナーを獲得できるようになりました。

同時に、研究者らは豚にヒトの遺伝子も加え、豚の臓器を人間に移植した後、血液凝固を阻害するヒトトロンボモジュリンや、宿主の抗体免疫反応による攻撃から臓器を守るCD46など、正常に機能するタンパク質を生成できるようにした。異種移植におけるウイルス感染の潜在的なリスクは非常に厄介です。現在の研究では、豚内因性レトロウイルス (PERV) を含む、種間感染のリスクをもたらす 26 種類の病原体が特定されています。

現時点では PERV が人間に病気を引き起こすという報告はありませんが、PERV は世界中の規制当局にとって依然として大きな懸念事項となっています。同種臓器移植によって新たなウイルスが作られたり、拡散したりすることはありません。懸念を払拭するため、科学者らは再び遺伝子「ノックアウト」法を使用し、ゲノム内に隠されたPERV断片を一回でノックアウトすることに成功し、ウイルス感染率を当初の1000分の1にまで減らした。

▲豚の臓器は、人間の角膜、皮膚、膵島、関節、腱、靭帯、腎臓、心臓、肝臓などの臓器の移植に広く利用できる（画像提供：ネイチャー）

2017年、ハーバード大学のジョージ・チャーチ教授とヤン・ルーハン氏のチームは、サイエンス誌に研究結果を発表しました。彼らは内因性レトロウイルスを持たない世界初の豚を飼育し、豚の臓器を人間に移植することで起こるウイルス感染のリスクを根本的に解決した。翌年、遺伝子組み換え豚のバージョン2.0が誕生し、異種臓器移植における免疫拒絶の問題がさらに解決されました。それ以来、前 2 世代の利点を組み合わせたトランスジェニック豚 3.0 バージョンは、異種移植の安全性と有効性の面でさらに前進しました。

▲楊露漢氏のチームが遺伝子編集した「豚3.0」（写真提供：ネイチャー）

豚と人間の免疫システムにとって重要な遺伝子部位が分かっているので、科学者は遺伝子編集を利用してそれらに対処することができます。冒頭で述べた世界初の人間への豚の心臓移植に使われた豚の心臓には、臓器の成長を制御する遺伝子1つと人間の免疫拒絶反応の遺伝子3つがノックアウトされ、豚の心臓が人間の免疫システムにより適応できるようにする遺伝子6つが挿入されるなど、10箇所の遺伝子改変が施されていた。もちろん、このような理想的な臓器移植ドナーを得るためには、彼らの生活環境は完全に無菌で、ウイルスのない「隔離」された状態に保たれなければなりません。非常に清潔な豚舎では、豚に電子チップが取り付けられ、24時間監視され、無菌で無毒の飼料と水が与えられ、時間通りに検疫検査を受けることが想像できます...これらすべてには、必然的に莫大な資金と物質的資源が必要になります。

避けられない倫理的課題

もちろん、臓器移植における「需要と供給」の矛盾を解決するという観点からは、技術的問題も財政的問題も解決可能であるはずだ。では、倫理的な紛争にはどのように対処すべきでしょうか?豚の臓器移植を受けた人間は「ハイブリッド」とみなされますか？

この問題について、南京医科大学の戴一凡教授はかつて個人的な観点から反応した。彼は、「それは新しいエンジンを搭載した車のようなもので、それでも同じブランドの車であり、本質は変わっていません。人が豚の心臓に置き換えられれば豚人間になりますが、それは体内に人工装置を入れられた患者がロボットになるという意味ですか？」と考えています。動物の臓器の記憶を人間に移植することはできるのか？臨床実験では、若者から腎臓を移植された高齢者の髪の毛が黒くなったり、気性の荒い人から心臓を移植された温厚な人が怒りっぽくなったり……臓器に本当に「記憶」があるのなら、異種臓器は人の生理や心理にどのような影響を与えるのでしょうか。

▲ソーセージを作るように人間に移植用の臓器を供給するために臓器を「生産」する！これは空想ではなく、SF映画の筋書きが現実になりつつある（画像提供：Nature）

さらに、動物によって寿命は異なります。豚の平均寿命は約15年ですが、豚の臓器を移植すると移植を受けた人の老化が早まるのでしょうか？異種移植における遺伝子編集の限界は何ですか?動物の臓器に一定の割合で人間の細胞が含まれている場合、その臓器は「それ」と呼ぶべきでしょうか、それとも「彼」と呼ぶべきでしょうか?

（出典：楊城晩報、環球網、街面ニュース、知湖知識人欄、知湖科学協会欄、新華網より総合）