新しいオミクロン変異株は感染力が強く、免疫逃避も増加している。究極の解毒剤は何でしょうか?

昨年末に新型コロナウイルスのオミクロン変異株が出現して以来、新たな亜株が次々と出現し、世界各国で新たな流行の波を引き起こしている。これらの新しい変異株の感染力と抗体中和を回避する能力は、過去と比較して大幅に増加しています。幸いなことに、オミクロンとその亜系統によって引き起こされる重症度と死亡率は、以前のオリジナルのコロナウイルス株やデルタ変異体と比較して大幅に低下しています。

著者 |チョウゲンボウ

制作：中国科学普及協会

クレイジーな突然変異

過去6か月間に、科学者たちは新型コロナウイルスのオミクロン変異体のいくつかの亜株を発見した。このうち、BA.4、BA.2.12.1、BA.5は南アフリカと米国で初めて発見され、現地での確認症例が再び増加しました。これらの新しいオミクロン亜系統は免疫回避能力がより強く、これまでのところ、これらの新しい亜型が、以前のBA.1やBA.2のように、昨年の冬に世界中で感染者数の急増を引き起こすかどうかは不明です。

ウェイル・コーネル・メディシンの免疫学者ジョン・ムーア氏は、パニックになる必要はないと述べた。これらの新しい株は確かに新たな問題をもたらすだろうが、以前のオミクロン株よりも危険であったり病原性が強かったりするという証拠はない。さらに、新型コロナウイルスのワクチン接種や感染により、ほとんどの新しいサブシステムによって引き起こされる病気の重症度を軽減することができます。しかし、新たな亜系統の出現により、製薬会社が特定の亜系統を標的としたワクチンを発売する計画が変わる可能性がある[1]。南アフリカと米国では感染者数と入院者数が増加しているものの、特定の変異系統によって引き起こされる感染の波はますます予測可能になるだろうと研究者らは考えている。

新しいコロナウイルスのオミクロン変異体（B.1.1.529）は、2021年11月にボツワナで最初に発見され、すぐに南アフリカでも発見されました[3]。オミクロンはデルタ変異体よりも速く複製し、二次感染率が高くなります。カタールでの研究によると、初めて感染した人と比較して、COVID-19に感染したことのある人は、アルファ（B.1.1.7）、ベータ（B.1.351）、デルタ（B.1.617.2）による再感染のリスクが85％から90％低いのに対し、オミクロンによる再感染のリスクは56％しか低下しなかった。オミクロンが本質的に感染力が強いかどうかはまだ明らかではないが、未発表の試験管内研究では、デルタと比較して、オミクロンは鼻腔上皮細胞と気管支組織で増殖することを好むことが示されており、これがオミクロンが感染力が強い理由の1つである可能性がある[6]。さらに、オミクロン感染症の症状は比較的軽度です。イギリスでの分析によると、オミクロン感染による入院や死亡のリスクはデルタ感染の約3分の1であることがわかった。 [2]

オミクロン変異体が出現して間もなく、その2つの亜株であるBA.1とBA.2もほぼ同時期に南アフリカで発見されました。 BA.2 が登場するとすぐに、それまで普及していた BA.1 に取って代わりました。 2022年1月、BA.2が米国で初めて登場しました。 3月から上海で発見された大規模な感染もBA.2によって引き起こされた。新しいコロナウイルス（SARS-CoV-2）の初期バージョンと比較すると、BA.2とBA.1には32の共通する変異があります。 BA.2 には、BA.1 とは異なる 28 個の追加の変異があります。変異部位の一部は、ウイルスの宿主受容体への結合に影響を与える受容体結合ドメイン (RBD) のコード化を担う遺伝子断片内に位置しています。核酸検査の結果はデルタの検査結果と区別がつきにくいため、BA.2は「ステルスオミクロン」とも呼ばれ、感染力がオリジナル版より約1.5倍強い。 4月中旬の時点で、BA.2感染は米国におけるCOVID-19感染者の90%を占めていたが、以前のBA.1感染によって免疫保護が得られたこともあり、新たな大規模な感染拡大は引き起こさなかった。

今年4月、オミクロン株のBA.2.12.1亜系統がニューヨークで発見されました。 BA.2 と近縁ですが、伝染力が 25% 高くなります。 4月30日、我が国で初めてBA.2.12.1感染例が発見されました。広州からの輸入例でした[8]。米国CDCが5月17日に発表したデータによると、BA.2.12.1感染は現在、米国の全感染例の48%を占めている。 CNBCは、5月11日時点でBA.2.12.1が23カ国で出現したと報じた[12]。

しかし、オミクロンは変異を止めることはなく、拡散も止めませんでした。 4月29日、我が国で初めてBA.5感染例が発見されました。上海からの輸入例です。患者は5月12日に回復した[10]。 5月4日、BA.4感染の最初の症例が広州からの輸入症例として発見されました[9]。

実際、BA.4とBA.5は今年1月にはすでに南アフリカで兆候を示していたが、症例の急増はごく最近になってから起こった。4月17日から5月7日にかけて、1日あたりの確認症例数は10倍（1日あたり数千件から数万件に）に増加しており、この2つのサブシステムはBA.2よりも感染力が強いことが分かる。ヨハネスブルグのウィットウォータースランド大学のウイルス学者ペニー・ムーア氏は、「南アフリカでの流行は間違いなく再燃しており、それは完全にBA.4とBA.5によって引き起こされているようだ。感染者数は再び急増している。私の研究室だけでも、6人の学生が病気休暇を取った」と語った。 5月17日現在、南アフリカに加えて世界17か国でBA.4感染が発生しており、感染者数は合計700人未満となっている。 BA.5の感染は16か国で発生しており、感染者数は合計300人未満となっている。

図1 最近発見されたSARS-CoV-2変異体の系統樹。 [10]

免疫逃避

今年5月2日にmedRxivに掲載されたプレプリント論文では、BA.1と比較して、BA.4とBA.5は免疫回避能力が強いと述べられています。ワクチン接種を受けたり、BA.1に感染したことがある場合でも、BA.4やBA.5による再感染を避けられない場合があります。南アフリカの研究者らは、2021年11月から12月にかけて、ワクチン接種を受けた患者と受けていない患者の両方を含むBA.1に感染した患者から血液サンプルを採取した。これらの血液サンプル中の抗体を検査したところ、BA.4およびBA.5亜株を中和する能力は、他のオミクロン亜系統を中和する能力よりも数倍低かった。しかし、それにもかかわらず、ワクチン接種を受けた人の抗体はまだ少しだけ効果的です。これは、南アフリカの BA.1 亜系統の流行が過ぎ去った後、人々の BA.1 に対する免疫が徐々に弱まったためと考えられます。

同日、bioRxiv に掲載された別のプレプリント論文でも、BA.1 感染から回復した患者の抗体は、実験室条件下では BA.1 亜系統よりも BA.4、BA.5、および BA.2.12.1 亜系統を中和する能力が低いことが報告されました。この研究では、国内の研究チームが、新しい変異体のDNA配列に基づいて新しい変異体のスパイクタンパク質を合成し、さまざまな抗体が細胞表面受容体に結合するのを防ぐ能力をテストしました。研究者らはワクチンと追加接種を受けた人々から156の血液サンプルを採取した。彼らの中にはBA.1に感染していた人もいれば、20年前のSARS-CoV-1ウイルス感染の生存者もいた。南アフリカのチームと同様に、彼らも、BA.1に感染した被験者の血液サンプルは、BA.1よりもBA.4、BA.5、BA.2.12.1を中和する能力が低いことを発見した。興味深いことに、BA.1に感染した被験者のうち、ワクチン接種を受けた被験者の血液サンプルの中和能力は、ワクチン接種を受けていない被験者のそれよりもさらに劣っていたことも判明した。

昨年12月、ニューヨークのコロンビア大学のデビッド・ホー教授はネイチャー誌に論文を発表し、オミクロン変異株はこれまで広く使用されてきた4種類のワクチンからの抗体を回避する顕著な能力を持っていると述べた。現在、彼のチームは、BA.2 から発達した亜系統 BA.2.12.1 と BA.4/5 がより強力な抗体回避能力を持つことを報告するプレプリントを発表しています。

図 2 各オミクロン亜株のスパイクタンパク質の変異。 [11]

bioRxivに掲載された前述の論文では、この新たな変異体は抗体の中和を回避することで免疫回避を達成する能力を持っていると指摘されている。 BA.4、BA.5、および BA.2.12.1 によってもたらされる変異は、スパイクタンパク質の位置 452 (L452) のロイシンを変化させます。ウイルスはスパイクタンパク質を細胞表面受容体に結合させて細胞内に侵入するため、スパイクタンパク質のアミノ酸配列の変化はスパイクタンパク質の結合特性の変化につながります。 L452 が位置するドメインは、抗体の結合の重要な部位でもあります。 L452 はウイルスの非常に可変性の高い領域にあり、4 つの異なる変異が出現します。研究者らは、これはワクチン接種と大規模なオミクロン感染によってもたらされた高い集団免疫による選択圧の結果であり、免疫を逃れられる変異が集中して保持されたのではないかと推測している。デルタ変異体には452番目の位置にも重要な変異があるため、多くの科学者がこの位置に細心の注意を払っています[4]。

ホー氏は、これらの株の出現は、オミクロン変異株が、より伝染性が強く、抗体を回避できる亜系統に進化し続けていることを示唆していると考えている。

図3 オミクロン株の各亜系統のスパイクタンパク質三量体の表面構造。 [11]

5月26日にbioRxivに掲載されたプレプリント論文によると、BA.2亜株と比較すると、BA.2.12.1はワクチン接種者の血清に対する耐性がわずか1.8倍であるのに対し、BA.4とBA.5は4.2倍耐性が高いため、後者2つがブレイクスルー感染を引き起こす可能性が高いという。 BA.2.12.1、BA.4、および BA.5 のアミノ酸位置 L452 の変異は、クラス 2 およびクラス 3 受容体結合ドメインを標的とする抗体からの回避に役立ちます。 BA.4 と BA.5 が持つ F486V 変異は、クラス 1 およびクラス 2 受容体結合ドメイン領域を標的とする抗体からの回避に役立ちますが、細胞受容体 ACE2 に対する親和性も損ないます。しかし、R493Q の逆変異により、ACE2 に対する親和性が回復しました。現在臨床使用されている治療用抗体の中で、イーライリリー社が開発したベブテロビマブ（LY-COV1404）のみが、BA.2.12.1、BA.4、およびBA.5に対する完全な中和効果を依然として維持しています。 [7]

ワクチン開発と抗体療法

実験室での研究では、BA.1に感染した後に人々が獲得した免疫は、新しい亜株に対して限定的な効果しか持たないことから、モデルナ、ファイザー/ビオンテックなどの製薬会社が開発中のオミクロンに対するワクチンが有効かどうか疑問視する声もある。モデルナ社は、オリジナルのコロナウイルスとベータ株の配列を含むものと、オリジナルのコロナウイルスとオミクロンBA.1亜系統の配列を含むものの2つのバージョンのmRNAワクチンを試験したが、これら2つのバージョンが新しい亜株に対してどれほど効果的であるかはまだ報告していない。ファイザー/ビオンテックは、BA.1をベースにした追加接種と別のワクチンの有効性も試験しているが、結果は6月末まで出ない見込みだ。 FDAはデータを分析し、6月28日に秋に使用するワクチンを推奨する予定。

デューク・NUS医学部のウイルス学者、ワン・リンファ氏は、ウイルスの進化が速すぎて、特定の亜株を標的としたワクチンの開発が追いつかないと考えている。将来的には、変異株に対処するためのより良い方法は、複数の亜株を標的とする広域スペクトルのモノクローナル抗体カクテル（つまり、複数のモノクローナル抗体の組み合わせ）になるかもしれません。

研究により、新型コロナウイルスの元の株に感染して回復した患者の血液から分離された抗体F61は、BA.1、BA.1.1、BA.2、BA.3、BA.4を含む5つの変異株を中和できることがわかった。異なる抗原エピトープ（抗原抗体結合の特異性を決定する部位であるエピトープ）に結合する別の抗体 D2 は、BA.1.1 と BA.4 を除くいくつかの変異株を中和できます。 2つの抗体を組み合わせて使用​​すると相乗効果が現れ、上記のすべてのサブタイプをin vitroで中和することができます[5]。このタイプの広域スペクトル中和抗体の使用は、抗体療法の主流になるでしょう。

免疫不全患者など、重症化しやすい人々にとって、この治療法の組み合わせは最長数か月間の予防効果をもたらす可能性がある。王林法氏は、これらの感染しやすいグループを保護することが重要だと考えている。なぜなら、多くの研究者が、新たな変異体は免疫システムがウイルスを排除できない長期感染者から出現するのではないかと疑っているからだ。

カクテル療法の主な障害は、1回1人あたり1,000ドルという非常に高い価格です。さらに、研究開発サイクルも短くない可能性があります。もし誰かがコストを50ドルか100ドルまで下げることができれば、カクテル療法はCOVID-19の長期的な拡散を防ぐ効果的な戦略になる可能性がある。これは、ワクチンを絶えず更新するよりも費用対効果が高い可能性があります。

予測：次の流行の波

BA.4 と BA.5 の変異体はヨーロッパと北米で発見されているが、少なくとも今のところは新たな流行の波を引き起こすことはないかもしれない。ベルギーのルーヴェン・カトリック大学の進化生物学者トム・ウェンセラーズ氏は、このウイルスはヨーロッパを席巻したばかりのBA.2と近縁であり、ヨーロッパの住民の免疫力はまだ高い可能性があると考えている。したがって、ヨーロッパへの影響は小さくなる可能性があります。

新型コロナウイルスが現在の経路に沿って進化し続ければ、季節性呼吸器疾患になる可能性がある。 COVID-19 の感染パターンはますます追跡可能になるだろう。なぜなら、新たな変異は常に集団免疫の欠陥を悪用して侵入し、その周期的な拡散を促進するからである。科学者たちは、COVID-19に対する人々の免疫がどれくらい持続するか、またパンデミックの新たな波がいつ到来するかを、より正確に予測できるようになるかもしれない。シアトルのフレッド・ハッチンソンがん研究センターのウイルス進化生物学者ジェシー・ブルーム氏は、これが現在の流行の観察を解釈する方法であると考えているが、観察の時間スケールが短すぎて、より広く適用可能な法則に外挿するには注意が必要だという。

参考文献

[1] https://www.the-scientist.com/news-opinion/what-you-Should-know-about-new-omicron-subvariants-70012

[2] https://www.uptodate.cn/contents/covid-19-epidemiology-virology-and-prevention

[3] https://www.yalemedicine.org/news/5-things-to-know-omicron

[4] https://www.science.org/content/article/new-versions-omicron-are-masters-immune-evasion

[5] https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2022.05.27.493682v1

[6] https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2021.12.31.474653v1

[7] https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2022.05.26.493517v1

[8] https://weekly.chinacdc.cn/en/article/doi/10.46234/ccdcw2022.094

[9] https://weekly.chinacdc.cn/en/article/doi/10.46234/ccdcw2022.095

[10] https://weekly.chinacdc.cn/en/article/doi/10.46234/ccdcw2022.104

[11] https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2022.04.30.489997v1

[12] https://www.cnbc.com/2022/05/11/who-says-omicron-bapoint4-and-bapoint5-subvariants-have-spread-to-over-a-dozen-countries.html#:~:text=A nonether%20omicron%20subvariant%20called%20BA.2.12.1%20has%20been%20detected, subvariant%2C%20most%20of%20which%20comes%20from%20the%20U.S.

特別なヒント

1. 「Fanpu」WeChatパブリックアカウントのメニューの下部にある「特集コラム」に移動して、さまざまなトピックに関する人気の科学記事シリーズを読んでください。

2. 「Fanpu」では月別に記事を検索する機能を提供しています。公式アカウントをフォローし、「1903」などの4桁の年+月を返信すると、2019年3月の記事インデックスなどが表示されます。

著作権に関する声明: 個人がこの記事を転送することは歓迎しますが、いかなる形式のメディアや組織も許可なくこの記事を転載または抜粋することは許可されていません。転載許可については、「Fanpu」WeChatパブリックアカウントの舞台裏までお問い合わせください。