男性の2倍！自然：女性は「アルツハイマー病」にかかりやすい

著者: ディアオ・ウェンフイ

自分が言ったことを思い出せない、自分がしたことを思い出せない、周りの人を認識できない...アルツハイマー病は世界で最も治療が難しい病気の一つであり、「脳の消しゴム」として知られています。

現在、世界中に少なくとも5,000万人のアルツハイマー病患者がいます。疫学調査によると、女性のアルツハイマー病患者数は男性の2倍であることが明らかになっていますが、この現象の理由はこれまで不明でした。

3月3日、中国科学院深圳理工大学（仮称、以下、SUSTC）生命科学・健康学院の葉克強教授率いる研究チームが最新の研究成果をネイチャー誌に発表し、長年人類を悩ませてきた謎を解明した。研究チームは、卵胞刺激ホルモン（FSH）の増加が、女性が男性よりもアルツハイマー病を発症する可能性が高い重要な理由であることを初めて明らかにした。

「この重要な発見は、女性がアルツハイマー病にかかりやすい理由の新たな原因とメカニズムを提供するだけでなく、アルツハイマー病の早期臨床検査と介入のための新たな分子標的も提供する」と華中科技大学同済医学院病態生理学科の王建志教授はコメントした。

閉経後の女性は病気にかかりやすい

なぜ女性はアルツハイマー病を発症する可能性が高いのでしょうか?科学者たちはこの問題に関してさまざまな説明をしています。

睡眠不足と長期のストレスが、女性にアルツハイマー病が多く発生する原因であると考える人もいます。 ApoE 4 などの特定のリスク遺伝子を持つ女性はアルツハイマー病を発症するリスクが高いと主張する人もいます。一方、これは女性の閉経後のホルモンの減少に関係していると考える人もいます。しかし、上記の推測を証明する実質的な証拠はありません。

葉克強氏のチームは、神経変性疾患の発症機序、早期診断、薬剤開発の研究に取り組んできた。研究チームは、数百本の学術論文を体系的にまとめた上で、「脳内には『C/EBPβ/AEP神経シグナル伝達経路』が存在し、この経路の活性化が神経変性疾患を引き起こす中核的な要因である」という研究理論を提唱した。

この結論に基づき、研究チームは、女性の体内の濃度が閉経前後で劇的に変化するホルモン物質を研究した。大きな変化が起きた10種類以上の主要ホルモンの中で、卵胞刺激ホルモンが女性のアルツハイマー病に対する感受性を高める重要な病原性因子であることがわかった。

研究によると、閉経後、女性の体内の卵胞刺激ホルモンのレベルは10～数十倍に急激に増加するのに対し、同年齢層の男性の卵胞刺激ホルモンのレベルは2～3倍しか増加しないことがわかっています。急激に増加した卵胞刺激ホルモンが脳内のニューロン表面の受容体に結合すると、脳内のC/EBPβ/AEP経路が活性化され、アルツハイマー病が誘発されます。

女性の場合、卵胞刺激ホルモンは卵胞の発育と成熟を促進する役割を果たし、正常な月経の形成に関与しています。その生成は卵巣エストロゲンによって逆に制御されます。

「女性の月経中、エストロゲンのレベルが上昇し、脳によって卵胞刺激ホルモンの増加を抑制するように制御され、このサイクルが繰り返されます。女性は加齢とともに卵巣機能が低下し、閉経後はエストロゲンのレベルが低下し、卵胞刺激ホルモンが抑制されなくなるため、女性はアルツハイマー病にかかりやすくなります」と、論文の共同筆頭著者である熊静氏は述べた。

発症メカニズムの探究

卵胞刺激ホルモンはどのようにして C/EBPβ/AEP シグナル伝達経路に影響を及ぼし、アルツハイマー病を引き起こすのでしょうか?

研究チームは4つの異なる角度と方法から実験を行った。

研究チームはまず、アルツハイマー病のマウスモデルに卵胞刺激ホルモンを注入し、オスとメスのマウスの両方でアルツハイマー病の病理の変化が加速することを発見した。彼らは、アルツハイマー病マウスモデルにおいてC/EBPβ/AEP経路を阻害することで、卵巣摘出マウスの病理学的変化を軽減しました。

次に、研究者らはアルツハイマー病マウスモデルのニューロン内の受容体をノックアウトし、卵胞刺激ホルモンが受容体に結合してC/EBPβ/AEP経路を活性化するのを阻止した。これにより、卵巣摘出後のアルツハイマー病マウスの病理学的症状が緩和され、記憶回復が促進されました。

さらに、研究者らは、卵巣を摘出したアルツハイマー病のマウスの腹腔内に卵胞刺激ホルモンに対する特異的抗体を注入し、卵胞刺激ホルモンの働きを阻害するとC/EBPβ/AEP経路が効果的に活性化されず、マウスの病的な行動が軽減され、認知レベルがある程度回復することを発見した。

研究チームは、卵胞刺激ホルモンという鍵因子に焦点を当て、受容体遺伝子ノックアウト、卵胞刺激ホルモンの特異的阻害、外因性補充、シグナル経路の阻害など、さまざまな側面から卵胞刺激ホルモンがC/EBPβ/AEP経路を介してアルツハイマー病関連病態に変化を引き起こすことを完全に確認し、女性のアルツハイマー病発症率が男性より高い具体的なメカニズムをさらに明らかにしました。

病気のリスクを減らすための新たな戦略

現在、アルツハイマー病に対する従来の臨床介入方法には、薬物介入、遺伝子介入、リハビリテーション訓練などが含まれます。しかし、これらは症状を改善することはできますが、病気の進行を防ぐことはできません。では、女性はどのようにしてアルツハイマー病のリスクを減らすことができるのでしょうか?

この点について、論文の責任著者である葉克強氏は、バランスの取れた食事、楽観的な姿勢、適切な運動、十分な睡眠は体内の炎症を軽減し、更年期の始まりを適切に遅らせるのに役立ち、病気のリスクをある程度軽減できると述べた。

研究チームは今後、ApoE4などの特定のリスク遺伝子と卵胞刺激ホルモンの関係についてメカニズムレベルで詳細な研究を行い、ApoE4保有者の女性がなぜこの病気にかかりやすいのかを解明する予定だ。さらに、研究チームは、アルツハイマー病の新たな治療戦略をもたらすために、卵胞刺激ホルモンに対する特異的抗体に関する前臨床研究を実施しました。

「これまでの多くの研究で、C/EBPβ/AEPシグナル伝達経路が加齢性疾患の中心的な要因であり、主な矛盾であることが示されています。この仮説に基づいて、さまざまなリスク要因がこの経路を活性化することで神経変性疾患の発生を媒介する仕組みを解明したいと考えています。」葉克強氏は、チームは現在、深セン理工大学の新しい実験室で、糖尿病、動脈硬化、がん、老化など加齢に伴うさまざまな慢性疾患に関する検証を行っていると述べた。

陸軍医科大学大平病院神経科教授の王延江氏は、今回の研究は閉経後女性のアルツハイマー病の主要原因を明らかにしただけでなく、卵胞刺激ホルモンがアルツハイマー病、肥満、骨粗しょう症、高コレステロール血症など高齢者によく見られる病気に対する共通の介入ターゲットであることを示唆していると述べた。

抗体やその他の方法を用いて卵胞刺激ホルモンのレベルを下げることは、上記の老年病を予防・治療し、高齢者の全体的な健康を改善する新しい方法となる可能性があり、検討する価値があります。

関連論文情報:

https://doi.org/10.1038/s41586-022-04463-0

中国科学日報（2022-03-03 1面ニュース原題：「女性はアルツハイマー病にかかりやすい、その理由はこれだ」）

編集者 |趙 陸

タイプセッティング |志海

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