アメリカの研究所の猿が輸送中に逃げ出した。なぜ臨床試験はまず「サルテスト」に合格しなければならないのでしょうか?

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文：Li Li記者 編集：Ji Jingjing

インタビュー専門家:

陳 哲史（中国科学院雲南省動物モデルと人体疾患メカニズム重点実験室所長・研究員、国家優秀若手科学者基金受賞者）

人民日報海外版によると、米国現地時間２１日午後、米ペンシルベニア州でサル１００匹を研究所へ運ぶトラックが交通事故に遭った。 4匹の猿が逃げ出し、そのうち3匹はすぐに救出されたが、1匹はまだ行方不明となっている。警察は22日夕方、逃げたサルが見つかったと発表した。米疾病対策センターは、サル3匹が安楽死させられたと発表したが、その理由については説明しなかった。

この一群のサルはアフリカのモーリシャスから来ており、当初は米国疾病予防管理センターが指定した隔離施設に移送される予定だったと報じられている。しかし当局は研究室の場所やサルがどのような研究を受けるのかについては発表していない。サルはサル痘ウイルスやサルBウイルスを保有していることが報告されており、人間に感染した例もある。

一時期、動物実験は世間の関心を集める話題となった。多くの人がまた尋ねました：「動物実験とは何ですか？」なぜ臨床試験に動物を関与させる必要があるのでしょうか?動物は本当に人間の病気をモデル化できるのでしょうか?専門家の解釈を見てみましょう。

あらゆる病気には適切な「モデル」が必要です

今日では、ますます多くの動物が科学研究と人類の健全な発展にその命を捧げています。たとえば、マウスはがんの研究に、豚は臓器移植に、フェレットはインフルエンザの研究に、ツパイやアヒルは肝炎の研究に使われています。

陳策士氏は、動物も人間もさまざまな病気にかかっており、腫瘍など一部の病気は相同性があり、つまり動物も人間もかかる病気だと述べた。一部のウイルスは種を超えて伝染します。たとえば、エイズは最初にチンパンジーで発見され、その後人間に広がりました。ウイルスの中には動物に特有のものもあります。例えば、2019年に中国で流行したアフリカ豚コレラウイルスは主に豚に感染しますが、人間には感染しません。

▲現在、HIV-1はチンパンジーのSIVcpz、ゴリラのHIVgorに由来し、HIV-2はシロクロマグロのSIVsmmに由来することが分かっています。

動物疾患モデルは常に、基礎研究から臨床実践への架け橋であると考えられてきました。 1980年代以降、海外では新薬の研究開発のために遺伝子ノックアウト動物モデルの確立が始まりました。その後、遺伝子工学技術がますます洗練されるにつれて、人々は遺伝子組み換え技術、遺伝子標的技術、または遺伝子組み換え技術を使用して、生物の本来のDNA遺伝子構成をさらに人工的に修正、変更、または介入し、特定の病気の研究により適した新しい実験動物の系統を得ることができるようになりました。中でも霊長類は、心血管や脳血管、代謝、神経系、薬物代謝の面でマウスよりも人間に近いため、人間の神経系の研究や関連する医薬品の開発によく使われています。

現在、臨床現場でよく使用されているモデル動物には、ゼブラフィッシュ、線虫、ショウジョウバエ、マウス、ラット、マカクなどが含まれます。マウスは医学研究において最も重要なモデル動物であり、多くの疾患の動物モデルはマウスモデルです。

さらに、病気のメカニズムに関する研究がより深くなるにつれて、感染症、心血管疾患、神経疾患などの特定の病気の研究では、より大きなモデル動物が必要になります。そのため、犬、豚、ツパイ、非霊長類のサルなど、進化の段階が高いモデル動物が科学研究者の間でますます好まれるようになっています。

そのため、科学者たちは現在、「最良の」動物モデルを探しています。どの薬が有効か、どの投与量が安全かを判断するには、動物モデルに基づく結論が必要です。優れた動物モデルを見つけることは、人々が適切な予防法や治療法を見つけるのに非常に役立ちます。

臨床試験に進む新薬は、まず「動物」テストに合格しなければならない

すべての新薬は、ヒトの臨床研究に承認される前に、まず実験動物（げっ歯類、犬、さらにはサル）による安全性評価に合格し、発がん性、催奇形性、毒性、変異原性などの重大な毒性副作用を排除する必要があります。そうして初めて、安全な条件下で人間に使用できるようになります。人類の医薬品安全のための防護壁を築いているともいえる。

▲新薬開発フローチャート

研究者は実験を行う際に、実際の操作の実現可能性や経済性も考慮しながら、病気の種類に応じて、構造、機能、代謝などが可能な限り人間に近い生物を選択します。

陳哲士氏は、理論的に言えば、サルは多くの人間の病気を研究するための最良のモデルであると述べた。 2007年、35の機関から170人以上の科学者で構成される「マカク属ゲノム配列解析コンソーシアム」と呼ばれる国際研究チームがゲノムの配列を解析し、マカク属の遺伝子はチンパンジーや人間の遺伝子と約97.5％類似していることを発見した。一方、チンパンジーと人間の遺伝子の類似性はさらに高く、両者は遺伝子の99％を共有している。チンパンジーは数が少ないため保護対象種に指定されています。マカクザルも保護動物であり、我が国では第2級国家重点保護動物に指定されています。

マカクザルと人間の遺伝的類似性は約97.5%で、遺伝学や生理学の面で多くの類似点があります。そのため、それらは医学研究、特にエイズや老化の研究の分野で常に共通の研究対象となってきました。

同時に、国際的にはマカクはワシントン条約の附属書IIに掲載されており、取引が制限されています。しかし、マカクは現生霊長類の中で最も広い分布範囲を持ち、個体数も大きい。成体のメスのサルは一般的に4～5歳で性成熟に達し、1年に1匹の赤ちゃんを産みます。マカクザルは人間と多くの遺伝的、生理学的類似点を持っているため、医学研究の分野、特にエイズや老化の研究において一般的な研究対象となっています。

「過去には、主にコストが比較的高かったため、マカクはほとんど使用されませんでした。」陳策士氏は、関連する動物実験にサルを使用する初期費用はおよそ1万元近くになると述べた。サルを使った実験の研究サイクルも非常に長く、一般的に数年から数十年にわたる観察が必要になります。しかし現在、サルの遺伝子操作技術において大きな進歩が遂げられており、これによって人類はさまざまな病気をより良く研究できるようになるだろう。

モデリングの課題：動物のグループを均等に病気にする

新しい薬は適切な治療でしょうか?この質問に答えるには、まず病気の動物に対する薬の効能を調べる必要があります。動物はどうやって病気になるのでしょうか？それは思ったほど難しくはありません。しかし、一群の動物に均一な重症度と重複した症状を伴う同じ病気を発症させることは困難です。その中で、実験用マウスはライフサイクルが短く、繁殖力が強く、遺伝的背景が単一であるという特徴があり、実験コストが比較的低く、実験データの再現性が高く、実験の一貫性も高いという特徴があります。

「マカクザルの遺伝的背景などの個体差により、モデル化は非常に困難です。」陳策士氏は、研究者は実験用のマカクを選択する際に、性別、年齢層、地域、グループの個体を選択するなど、遺伝的背景の違いを最小限に抑えるよう努め、疾患動物モデルを構築する際には、実験環境、条件、薬剤投与量が厳密に同じであることを保証すると紹介した。

しかし、科学者たちはすでにこの問題を解決する道を歩み始めています。 2017年末、中国科学院神経科学研究所で世界初の体細胞クローンマカク「中中」と「華華」が誕生した。この2匹のクローン猿の研究チームは、「クローン猿を作った目的は好奇心からでも、人間のクローンを作るためでもなく、非ヒト霊長類の病気の動物モデルを確立し、人間の病気のメカニズムの研究や新薬開発に希望をもたらすためだ」と述べている。

研究者らの考えによれば、クローンサル技術の助けを借りれば、研究者は短期間（1年）内に一貫した遺伝的背景を持つ複数の疾患モデルマカク個体を得ることができるという。特定の疾患特性と一貫した遺伝的背景を持つこれらのクローンサルは、科学者が霊長類における特定の薬剤や治療法の安全性と有効性を迅速にテストするのに役立つ可能性がある。

陳哲史はこれを非常に楽しみにしています。個体差をなくしたクローンサルは動物モデルの構築に非常に有益であり、実験の一貫性をある程度確保できると彼は考えている。しかし、現在のコストは依然として比較的高く、効率は比較的低いです。

しかし、テクノロジーの進歩により、すべてが可能になります。将来、対応するクローン技術が成熟するにつれて、クローンサルの疾患モデルなどの高度な技術的手段に頼って、より多くの人間の疾患、特に神経疾患に希望をもたらすことになるでしょう。

動物実験は「3R」の原則を遵守する必要がある

実験動物に関して言えば、動物を実験に使うのは残酷だと感じる人も多く、動物実験の実施には論争がつきものです。しかし、現段階では、科学者が実験動物に代わる新たな方法の研究に懸命に取り組んでいるにもかかわらず、新薬の安全性試験、がんの克服、臓器のクローン作成や再生など、多くの研究において動物実験が依然として不可欠であることを認めなければなりません。

陳策士氏は、モデル動物は人類の健康に多大な貢献をしてきたので、私たちは仕事において常に感謝していると語った。当社は常に「3R」の原則を遵守しています。 「3R」は、「Replace」、「Reduce」、「Refine」という3つの英語の頭文字です。 「代替」とは、可能な限り動物を使わない試験管内実験法を使用すること、生きた動物を知覚力のない実験材料に置き換えること、または高等動物を下等動物に置き換えることを意味します。 「減らす」とは、他に選択肢がない場合に使用する生きた動物の数を最小限に抑え、実験動物の利用率を向上させ、不必要な繰り返し実験を減らすことを意味します。 「最適化」とは、動物にとって良好な実験環境を整えること、または動物に与える痛みや不快感を可能な限り軽減することを意味します。例えば、サルにテレビを見せたり、ブランコで遊ばせたり、冬にはサルの居住区に暖房を設置したりするなどです。実験動物ケア評価認定協会（AAALAC）は、3年ごとに、関連機関が実験動物のために提供している設備や実験動物の福祉について包括的な審査を行い、証明書を発行しています。

動物にも命がありますので、総合的に見て、模型動物は人間のために大きな犠牲を払ってきたのです。毎年4月24日は「世界実験動物の日」です。

海外では、教育や科学研究活動に実験動物を使用するすべての大学や研究機関が、人類の健康のために命を犠牲にした実験動物を追悼するため、毎年定期的に実験動物の追悼式を開催しています。

▲武漢大学動物模型研究所の「死者記念碑」（インターネットからの写真）

中国の多くの医学部では、実験動物の墓石を建てて、死んだ動物たちを追悼しています。武漢大学模型動物研究所の中庭にあるこの「記念碑」は、火薬の煙のない戦争を記録しています。

石碑の前面には「人類の健康のために命を捧げた実験動物たちに捧げる」と刻まれており、裏面には「特に、SARSワクチンや治療薬の研究のために命を捧げた38頭のアカゲザルに」と刻まれている。

最後の手段である動物モデル:

人間の病気を真にシミュレートすることはできない

科学者はすでに、実験室でさまざまな動物の特定の遺伝子をノックアウトしたり挿入したりする能力を持っています。しかし、動物モデルは本当に人間の病気をシミュレートできるのでしょうか?

科技日報によると、2013年に国立衛生研究所（NIH）の所長を務めたエリアス・ゼルホニー氏はかつてこう語った。「我々は人間の病気の研究において人間からあまりにもかけ離れすぎている。遺伝子組み換え技術によるさまざまな動物モデルの設計は、医薬品研究において何の役割も果たしていない。我々はこの考えを改め、人間自身を研究することで人間の病気に関連する生物学を理解するための新しい解決策の開発に重点を置くべきだ。」

2016年、スタンフォード大学医学部のジョセフ・ガーナー教授は、ニューサイエンティスト誌のインタビューで再び警告を発した。彼は、医学研究は現在、完全に間違った対象を対象としていると信じていた。臨床試験中の薬のうち、最終的に治療や命を救うために販売できるものはごくわずかです。重要な理由の 1 つは、動物モデルでは人間の病気を真にシミュレートできないことです。また、動物実験で効果があった治療法が人間にも効果があるということはほとんどありません。

また、動物モデルに大きく依存するこのアプローチは、医薬品開発を「より多くの費用を費やしても、より少ない成果しか得られない」という恥ずかしい状況に陥れると考える学者もいる。

また、研究管理部門がさまざまな要素を管理しやすくするために設定した実験動物の基準が簡素化され、大きなデメリットとなっているという問題もあります。しかし、実際のところ、人間は静止しているわけではありません。たとえ生活環境や食習慣が似ていても、同じ人でも時期が違えば全く同じにはなりません。さらに、疾患モデルの動物は必ずしも単純な基準に従うとは限りません。これらの基準により、動物実験はますます軌道から外れてしまいました。

実際、科学界は数十年にわたって過剰な標準化の危険性を認識してきました。 1935 年、有名な数理生物学者であるロナルド フィッシャーは、その著書「実験計画」の中で次のように指摘しています。「実験条件の特定の基準は万能薬として提唱されることが多いが、標準化された要件の非常に狭い範囲内でいくつかの条件を満たすために、実験結果から得られる情報は 1 つだけである場合が多く、実際の実験では大きな不利となり、失敗につながる。」

これに対して陳策士氏は、現実には人々が直接実験を行うことが許されていないため、まさに上記の恥ずかしさに直面していると述べた。

研究に動物モデルを用いることはジレンマに陥っているが、ヒトの医薬品開発の歴史から見て、モデル動物は依然として基礎研究と臨床を結びつける上で避けることのできない重要な「ハブ」であることは否定できない。

制作：サイエンス・セントラル・キッチン

制作：北京科学技術ニュース |北京科学技術メディア

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