豚の臓器移植に関するもう一つの朗報！世界初の豚の腎臓移植が成功

執筆者: 朱恒恒

編集者：王新凱

レイアウト: 李雪偉

2021年10月20日、アメリカのニューヨーク大学は世界に衝撃を与えるニュースを発表しました。世界初の豚の腎臓移植がニューヨーク大学医学部のランゴーン医療センターで完了した。

これは、1992年に臨床的な異種移植が緊急中止されて以来、約30年ぶりに人間に対して実施された異種移植研究であると報告されている。その年、ピッツバーグ大学は2匹のヒヒの肝臓移植を実施し、患者はそれぞれ70日間と26日間生存した。さらに、ロサンゼルスの女性は豚の肝臓移植を試みたが、手術から34時間後に死亡した。

ニューヨーク大学ランゴーン医療センター移植外科のモンゴメリー教授のチームは、移植された豚の腎臓に拒絶反応がなく、54時間正常に機能し、手術は成功したと発表したが、この重要な手術に関する研究データは査読のある学術誌に掲載されておらず、人々が知っている情報は限られている。

最近、アラバマ大学バーミンガム校ヘーシンク医学部の移植外科教授ジェイム・ロック博士率いる研究チームも、遺伝子編集された豚の腎臓を57歳の脳死男性に移植し、豚の腎臓移植を完了した。彼らはまた、豚の腎臓移植に関する初の査読付き論文を発表し、異種移植に関するより詳しい情報を明らかにしました。

「ヒト死体モデルを用いた初の臨床グレードのブタ腎臓異種移植」と題されたこの研究は、アメリカ移植ジャーナルに掲載された。

ゆっくりと進む異種移植

腎不全、心不全などの多くの末期疾患の場合、臓器移植が最も効果的な解決策であり、患者の生存期間を大幅に延長できることはよく知られています。末期腎不全を例にとると、透析治療を受ける場合、毎年5～15％の死亡リスクがあり、8年生存率は約35％です。しかし、腎臓移植を受けることでこの病気は効果的に治癒し、患者の10年生存率は70％近くになります。

しかし、米国だけでも80万人が腎不全に苦しんでおり、9万人以上が緊急に腎臓移植を必要としています。しかし、毎年、適切な腎臓を移植され手術を完了できる患者はわずか25,000人であり、残りの患者のほとんどは病気の悪化により最終的に死亡しています。

多くの動物と人間の臓器には一定の類似点があり、動物の臓器は非常に入手しやすいため、多くの専門家が長い間、異種移植を通じて臓器不足の問題を解決しようと試みてきましたが、このプロセスは順調ではありませんでした。

1963年から1964年にかけて、チューレーン大学の外科医は末期腎疾患の患者13人にチンパンジーの腎臓を移植しようと試みた。当時は腎臓透析技術が未成熟だったため、これらの患者は死ぬ運命にあった。しかし、チンパンジーと人間の間には密接な絆があるにもかかわらず、腎臓移植を受けたチンパンジーはほぼ全員が数週間以内に死亡した。

しかし、人々は異種移植の夢を諦めてはいない。結局、1954年に一卵性双生児間の腎臓移植により患者の寿命は8年延びました。この「誘惑」は多くの外科医にとって拒否できないものでした。

(出典: Pixabay)

1980 年までに、豚は 30 年生き、臓器の大きさが人間に近く、入手しやすいため、異種移植のより良い供給源となる可能性があることが発見されました。しかし、異種移植によって引き起こされる一連の免疫拒絶の問題は解決されていません。

2000年代には、多くの研究者が遺伝子編集技術を通じて異種移植拒絶反応の発生を減らす取り組みを始めました。

Revivcor は、遺伝子組み換え豚の提供を専門とする生物学会社です。同社の豚「UKidney」は、異種腎臓移植のドナーとして特に利用されている。ドナー豚の遺伝子は合計10個変更され、そのうちGGTA1、β4GalNT2、CMAHの3つの遺伝子は急性拒絶反応を引き起こす可能性があるためノックアウトされた。同様に、豚のホルモン成長受容体の遺伝子がノックアウトされ、移植を受けた豚の腎臓が成長できなくなった。

図 |ノックアウトおよび挿入が必要な遺伝子（出典：UAB）

さらに、CD55、CD46、TBM、EPCR、HO1、CD47の6つの遺伝子がドナー豚に導入されました。そのうち、CD55 と CD46 は補体免疫を阻害し、抗体が外来生物を攻撃する能力を低下させます。 TBM と EPCR は凝固機能を調節し、移植片内の微小血管血栓の形成を防ぐことができます。 HO1 と CD47 は異種移植における炎症を軽減できる免疫調節遺伝子です。

遺伝子編集技術の進歩により、人類は異種移植に一歩近づきました。

初の異種腎臓移植の詳細が明らかに

遺伝子編集された豚の出現により異種移植への希望が高まっているものの、異種移植のリスクと知識のギャップを埋めるためには、依然として厳格な臨床試験が必要である。

たとえば、豚の腎臓は成人の人間の体内で見られるような動作条件に耐えられるのでしょうか?非霊長類や豚の動脈血圧は成人に比べて著しく低いため、人体に移植された後は高血圧の状態で長時間働くのと同じになることを知っておく必要があります。同様に、異種腎移植後の再灌流中の血行動態安定性に関するデータは、異種移植片からの炎症性メディエーターの除去が心血管虚脱を引き起こす可能性があるかどうかを評価する上で重要です。さらに、手術中に生命を脅かす合併症が発生する可能性があるかどうかも慎重に検討する必要があります。

これを実現するために、研究者らはまず、無菌状態で飼育された清潔なドナー豚から腎臓を摘出し、その後、人間の腎臓ドナーが保管、輸送、処理されるのと同じ方法で移植用に処理した。

その後、研究者らは手術前に、脳死移植患者とドナー動物の間で交差適合性試験を実施し、遺伝子組み換え豚の腎臓が対象患者に適合していることを確認した。腎臓移植のためのヒト間の交差適合試験は十分に確立されているが、豚とヒトの組織適合試験は研究チームによって独自に開発され、この実験で検証された。

最後に、研究者らはドナーのブタの腎臓を人間のレシピエントの腎臓の解剖学的位置に置き、それを腎動脈、腎静脈、その他の付属器に接続し、脳死患者に標準的な免疫抑制療法を施した。

移植後、腎臓は明るいピンク色に戻り、23分後には尿を作り始めました。実験は合計3日間続き、腎臓は実験が終了した77時間後まで生きていました。

しかし、実験中、研究者らは、片方の腎臓だけが正常に尿を生成し、もう片方の腎臓は尿を生成していないことを発見した。また、尿を生成する腎臓は、血液からクレアチニンを除去するための正常な腎機能を果たしていません。現在、研究者たちは、なぜ2つの腎臓の尿量に差があるのか​​、また、なぜ通常は尿を生成する腎臓がクレアチニンを除去できないのかをはっきりとわかっていません。

さらに、腎生検のモニタリングの過程で、病理学者は移植された腎臓に原因不明の小さな血栓が多数あることを発見し、研究チームはこれについても調査している。

これらの研究内容の公表は、異種移植が一般の人々が期待するほど臨床応用できる段階にはまだ達しておらず、実はまだ多くの未知数を抱えていることを意味します。将来的には、異種移植によって引き起こされる一連の問題を解決し、人類に真に利益をもたらすために、さらなる臨床研究が必要になるでしょう。

ジェイミー・ロック博士は、「脳死モデルを臨床試験に使用するには、基本的な腎機能を測定できないなど、まだ多くの制限があります。次のステップは、豚の腎臓を生きた人間に移植する第 1 相臨床試験を実施し、腎臓の回復にさらに適した環境で異種移植の実現可能性を調べることです。」と述べています。

参考文献:
https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/ajt.16930
https://www.uab.edu/news/campus/item/12566-uab-announces-first-clinical-grade-transplant-of-gene-edited-pig-kidneys-into-brain-dead-human

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