「左回転と右回転を区別できない」というのは致命的かもしれません。ノーベル化学賞は「厄介な」医学問題を解決した

1960 年代初頭、悪名高い医薬品安全性事件「サリドマイド」スキャンダルが世界 46 か国で発生しました。 「史上最大の人為的医療災害」とみなされるこの事故により、アザラシのように足がひどく変形した1万人以上の子供が生まれ、何万人もの妊婦が流産した。この災害の原因は、「鏡像分子」を持つ薬、サリドマイドでした。左利きと右利きの化合物に関する人々の無知のせいで、多くの罪のない子供たちが大きな代償を払ってきました。

▲サリドマイド事件により生まれた奇形アザラシの赤ちゃん（出典：Wikipedia）

いくつかの化学反応の生成物には、2 つの「キラル」生成物が含まれます。分子構造の観点から見ると、2 つの製品は、ちょうど左手と右手、あるいは鏡に映った自分と自分の姿のように、互いの鏡像です。しかし、見た目は似ていても、キラル分子は非常に異なる機能を持つ場合があります。

▲リモネン分子の2つの鏡像。1つはレモンのような香りがし、もう1つはオレンジのような香りがします

場合によっては、2 つのキラル分子の匂いが異なることがあります。場合によっては、2 つの製品の効果が異なることがあります。しかし、サリドマイドの場合に見られたように、化学者が作りたい「良い薬」と、人々が避けたい「ヒ素」が一方である場合もあります。

同様の災害を避けるために、化学者は「不斉触媒」を使用して、化学反応の生成物を 2 つの可能なキラル分子のうちのもう一方よりも一般的なものにすることができます。しかし、そのような触媒反応は前世紀には実現が困難でした。

2021年のノーベル化学賞を受賞したばかりの「不斉有機触媒」の発見は、分子を作るプロセスをまったく新しいレベルに引き上げました。化学反応がより環境に優しくなるだけでなく、非対称分子の生成も容易になります。今日、研究者は、治療効果が期待できる分子も含め、多数の異なる非対称分子を比較的簡単に作成することができます。

▲「科学賞」と揶揄されてきたノーベル化学賞は、今年ついに「真剣」なものとなり、化学賞の栄冠が化学の「古き良き仕事」に戻ることになった。ドイツの化学者ベンジャミン・リストとアメリカの化学者デビッド・マクミランが、「不斉有機触媒」の分野への顕著な貢献により、2021年のノーベル化学賞を受賞した。 （写真提供：ノーベル賞公式サイト）

触媒：化学者の手の中のダイヤモンド

私たちの世界が積み木でできていると想像すると、化学者は間違いなく最も想像力豊かな集団です。彼らは積み木で遊ぶように、さまざまな化学元素を組み合わせて組み立て、さまざまな形に再構成します。化学者の「創造的なアイデア」の中には、これまで自然界では見られなかったものもあるかもしれない。これらの構成要素を使用して、人類に利益をもたらし、「より耐久性がある」や「より弾力性がある」などの優れた特性を備えたまったく新しい材料を「組み立てる」ことができます。

しかし、新しい分子を構築するプロセスには、大胆な創造力だけでなく、いくつかの工学的困難を克服することも必要です。ノーベル賞の関係者は、「化学者が道具箱に新しい道具を加えるたびに、分子構造の精度は向上する。ゆっくりとだが確実に、化学は『石器時代』の学問から『精巧に作られた』学問へと進化してきた」と述べた。特に人間社会の産業レベルが発展し続けるにつれて、化学者の野望はもはや新しい「構成要素」を組み立てるほど単純なものではなくなりました。生産効率を向上させ、より多くの可能性をもたらす方法はあるのでしょうか?

▲適切な道具がなければ、どんなに優れた職人でも「石器時代」にとどまるしかない（画像出典：ノーベル賞公式サイト）

化学の授業で、触媒は最終生成物の一部にはなりませんが、反応基質と相互作用することで、元の反応に必要な条件を減らし、反応物の化学反応速度を変えることができることを学びました。

長い間、利用できる触媒は酵素と金属の 2 種類しかないと人々は信じていました。しかし、世紀の変わり目に、2人のノーベル賞受賞者が同時に3番目のタイプの触媒を独立して発見し、化学者たちに長年待ち望まれていた新しいツールを与えました。

3つ目の可能性: 触媒の「先駆者」から学ぶ

すべての生物には、一連の「生産ライン」で生命に必要な化学反応を効率的に駆動する何千もの異なる酵素が含まれています。そのため、科学者の中には自然から「道具を借りる」用意のある人もいます。

1990年代、ベンジャミン・リスターは、故カルロス・F・バルバス3世が率いる米国スクリプス研究所の科学チームの博士研究員として、新しい酵素変異体の開発に取り組んでいました。

研究を進めるうちに、リスターは自然界の酵素がどのように機能するのか疑問に思い始めました。酵素は通常、数百のアミノ酸から構成される巨大なタンパク質分子です。これらのアミノ酸に加えて、かなりの数の酵素には化学反応を促進する金属が含まれています。

リスターは、生物の酵素は「調節単位」などの複雑な構成要素を持つことが多く、多くの酵素の触媒反応は実際には酵素内の 1 個または数個のアミノ酸によってのみ駆動されると考えました。

リスターは彼の「愚かな考え」をテストするために、プロリンがアルドール反応を触媒できるかどうかをテストしました。アルドール反応では、2 つの異なる分子の炭素原子が結合します。驚いたことに、プロリンは触媒として働きました。

▲家族と休暇中だったリスターさんは、ノーベル賞受賞を知り、またも「驚き」を感じた。

金属は、化学反応中に一時的に電子を保持したり、一時的に電子を供与したりすることができるため、別の種類の優れた触媒です。これらの電子の「貸し出し」は分子内の強い化学結合を緩め、新しい化学結合を形成できるようにします。

しかし、一部の金属触媒は酸素と水に対して非常に敏感です。実験室で酸素や水分のない状態を実現するのは比較的簡単ですが、大規模な産業では同様の状態を実現するのは困難です。もともと金属触媒を研究していたデビッド・マクミランは、カリフォルニア大学バークレー校に進学した後、単純な有機触媒の設計を始めました。有機物ではありますが、金属のように一時的に電子を提供したり収容したりすることができます。

実際のテストの結果、マクミランが設計した有機分子は、彼が思い描いていた通り、反応を促進するのに非常に効果的であることが判明しました。

二人の研究者の発見は化学者に新たな創造的機会を与えた。アメリカ化学会会長のHNチェン博士はメディアのインタビューで、ベンジャミン・リスト氏とデビッド・マクミラン氏が有機触媒の分野で成し遂げた成果は「新たな魔法の杖」の開発のようなものだと語った。

▲ マクミランは「有機触媒」という概念を初めて提唱した人物でもある（画像提供：プリンストン大学）

ノーベル化学賞委員会のヨハン・オクヴィスト委員長は、今年の受賞者2人が提案したアイデアは「この触媒の概念はあまりにも単純かつ独創的であるため、多くの人が『なぜもっと早く思いつかなかったのだろう』と不思議に思うほどだ」とため息をついたとコメントした。

新しい触媒は「オリジナルを上回る性能」

酵素と金属という2つの触媒の「前身」と比較すると、有機触媒はクリーン、環境に優しい、経済的、効率的という優れた利点を持っています。

一部の金属触媒と比較すると、有機触媒は安定した炭素元素骨格を持ち、一般的に水や酸素に対して「鈍感」です。そのため、保管や使用の際の技術的な難易度は比較的低いです。同時に、プロリンなどの有機触媒は、分離の難易度が低く、誘導体の適用コストが低く、生産コストが低いため、天然原料から大量に分離・生産することができます。

「（伝統的に）標準的な触媒は金属であることが多いが、環境に非常に大きな悪影響を及ぼすことが多い」と鄭淮南氏は語った。 「金属元素は環境に漏れ出し、食物連鎖の中で蓄積され、健康や環境にリスクをもたらす可能性があります。」

対照的に、有機触媒は分解しやすく、製造も簡単なため、「環境に優しい」ものとなっています。

一方、自然界の酵素は化学反応を非常に効率的かつ正確に触媒し、さまざまな複雑な生物学的高分子を生成することができますが、それ自体が非常に複雑な分子であるため、工業生産はおろか、実験室で生成することさえ容易ではありません。

自然界の酵素には多くの利点があります。酵素は正確に制御でき、多段階の反応で秩序正しく機能し、さまざまな複雑な分子構造を生成します。室温、大気圧、低基質（反応の「原料」）濃度で反応を触媒する必要があります。しかし、これらの利点は化学者にとっては重要ではないかもしれません。

▲リスターは化学反応を触媒するのに完全な酵素分子は必要ないことに気づきました（出典：Sina Technology）

リスターとマクミランの発見により、数十年にわたる探査がようやく実を結んだ。ノーベル賞の公式評価によれば、2000年以降の有機触媒分野の発展は「ゴールドラッシュ」に匹敵するほどであり、2人の先駆者はこの分野で主導的な地位を維持している。彼らは、さまざまな化学反応を促進するために使用できる、安価で安定した有機触媒を多数設計しました。

「これら（有機触媒）の中には、酵素ではできないことを行うものもあります」とリスター氏は言う。 「私にとってはショックでした。」

より安全で効率的な医薬品製造

有機触媒は、金属よりも環境に優しく、酵素よりも経済的であることに加え、「不斉触媒反応」を促進する優れた能力を持つことが、迅速かつ大規模な応用と開発の鍵となっています。

鏡像分子が乳児の奇形を引き起こす可能性があるサリドマイドは、もともと薬剤師であった化学者のヴィルヘルム・クンツが抗生物質を合成しているときに発見した副産物でした。クンツは、この化合物には鎮静作用と催眠作用があるだけでなく、妊婦の妊娠反応を効果的に抑制できることを発見しました。

そこで1957年、西ドイツのグリューネンタール社はサリドマイドに「サリドマイド」という商標名を付けました。この「妊婦にとって理想的な選択」はその後正式に市場に投入され、ヨーロッパ、アフリカ、ラテンアメリカなどの地域で急速に人気を博しました。

しかし、サリドマイドの徹底的な研究により、サリドマイドは実際にはキラル分子であることが判明しました。 「左手と右手」のように鏡面対称の 2 つの化合物で構成されています。右利きの化合物は妊娠を阻害し、鎮静作用と睡眠作用を持つが、その鏡像である左利きの化合物は奇形を引き起こし、大量の「アザラシの赤ちゃん」を産む可能性がある。

見た目は非常に似ており、お互いの鏡像であるこれらの化合物は、実際には体内で非常に異なる機能を持ちます。このため、現在市場に出回っている多くの医薬品は、片手薬（例えば、「左旋性」または「右旋性」と表示されている）です。

▲キラル薬物の異性体の中には副作用を引き起こすものがある（出典：文献[1]）

有機触媒のツールが登場する前は、製薬業界におけるキラル分子を製造する従来の方法は、非常に非効率的であることがよくありました。たとえば、まず 2 つの鏡像の混合物を準備し、次に望ましくない鏡像を削除またはリサイクルします。この「最初に合成し、次に分割する」方法は、時間と労力がかかるだけでなく、反応経済性も非常に低いです。そのため、人々は希少な植物や深海生物から少量の成分を分離する必要がありました。

有機触媒技術の出現により、多数の非対称分子を比較的簡単かつ効率的に生成したいという研究者のニーズが満たされました。研究者は、現在では、多数の異なる非対称分子を比較的簡単に作ることができます。

現在、不斉有機触媒は、不安やうつ病の治療薬であるパロキセチンや、呼吸器感染症の治療薬である抗ウイルス薬であるオセルタミビルなど、既存の医薬品の製造を簡素化するためにすでに使用されています。

参考文献:

[1] 張偉光、張士林。サリドマイド事件によるキラル医薬品への大きな懸念。 2019,34(9)

記者 王雪英 執筆 丁林 編集