唐辛子とミントはどのようにして「食品のノーベル賞」を受賞したのでしょうか?

2021年のノーベル生理学・医学賞は、温度受容器と触覚受容器を発見した2人の科学者に授与されました。人々が慣れ親しんでいる感覚から、新たな研究領域をどう切り拓くのか。

火鍋を食べるとき、口の中が辛くて熱いと感じますか？だんだん寒くなってきましたが、涼しさはいかがですか？実際、働いているのは人間の体の触覚だけです。

触覚や温度の知覚など、人々はそれに慣れてしまっています。しかし、科学者のデイビッド・ジュリアス氏とアルデム・パタポティアン氏にとって、これはまったく新しい研究分野です。

今年のノーベル生理学・医学賞は、温度受容器と触覚受容器を発見し、我々に知識の扉を開いた功績が認められ、この二人の科学者に授与された。熱、寒さ、触覚を感知する人間の能力は生存に不可欠であり、人間が周囲の世界と関わる上で基本的なものです。触覚がなければ、私たちは「しっかりとした地面の上にいる」かどうかわかりません。温度を感じる能力がなければ、私たちは知らないうちに危険な状況に陥っているかもしれません。

▲ジュリアス（左）とパタプティアン（写真提供：ノーベル賞公式サイト）

「夏の朝、裸足で野原を歩いているところを想像してみてください。太陽の暖かさ、朝露の涼しさ、穏やかな夏のそよ風、そして足元の草の感触を感じることができます」とノーベル賞の公式サイトは述べている。二人の科学者の研究は、外部の熱、冷たさ、触覚が人間の神経系でどのように信号を誘発するかを説明するだけでなく、慢性的な痛みを含むさまざまな病気の治療法の開発にも利用できる可能性がある。

唐辛子は、熱さや冷たさを感知するための「チャネル」を開きます。実際、科学者たちは、神経細胞が高度に特殊化されており、さまざまな種類の刺激を識別して伝達するために使用できることを長い間証明してきました。 1944 年のノーベル生理学・医学賞を受賞したジョセフ・エルランガーとハーバート・ガッサーは、痛みを伴う触覚や痛みを伴わない触覚など、異なる刺激に対して異なるタイプの感覚神経線維が反応することを発見しました。

しかし、神経系が周囲の環境をどのように認識し解釈するかについての私たちの理解には、物理的な温度と機械的刺激がどのようにして神経の電気インパルスに変換されるのかという、未解決の根本的な疑問が常に存在しています。

1990 年代、受容体クローニングを専門とする David Julius は、体性知覚と痛みの分子メカニズムに興味を持つようになりました。大変な研究の末、ジュリアス氏とチームのポスドク研究員であるマイケル・カテリーナ氏は、1997年に細胞をカプサイシンに敏感にする遺伝子を発見した。さらなる実験により、この遺伝子が新しいイオンチャネルタンパク質をコードすることがわかり、この新しく発見されたカプサイシン受容体は後に TRPV1 と名付けられました。

▲温度や圧力の知覚はイオンチャネルタンパク質に依存している（画像出典：ノーベル賞公式サイト）

イオンチャネルとは何ですか?私たちがさまざまな刺激に対して異なる反応を示す理由は、神経細胞膜上のイオンチャネルに依存しているからです。これらのチャネルの開閉は、細胞内外のイオンの出入りに影響を与え、それによって細胞膜電位に影響を与えます。

正常な細胞膜は「外側はプラス、内側はマイナス」の電位差を維持しています。多量の陽イオンが流入したり、陰イオンが流出したりすると、細胞膜電位に変化が生じます。この電位変化が一定レベルに達すると、神経インパルスが誘発され、最終的に大脳皮質に「感覚」が生じます。

ジュリアスが TRPV1 タンパク質の熱に対する反応能力を研究する中で、あることに気づきました。彼らは 43°C を超える温度で活性化する熱受容体を発見したのです。

▲カプサイシンは「熱さ」の錯覚を引き起こす

これは最初に発見された温度感受性イオンチャネルでした。この発見により、カプサイシンなどの天然の化学刺激や温度などの物理的刺激が細胞膜上のTRPV1チャネルを通じて電気信号に変換できることが初めて確認され、温度差が神経系でどのように電気信号を生成するかを理解し、体性感覚に関する理解を更新できるようになりました。

▲TRPV1タンパク質構造図。高温によって活性化されるほか、クモ毒（上の写真の紫色の分子）やカプサイシン分子（写真の小さな赤い分子）によっても活性化され、「焼けるような」感覚が生じる（画像提供：quanta）

それ以来、科学者たちは熱や寒さに反応する少なくとも 8 つ以上の TRP チャネルを発見しました。たとえば、ジュリアスとアルデム・パタプーティアン両氏のチームはそれぞれ、TRPM8 がメントールと寒さに反応する分子であること、またこのチャネルが 8°C から 28°C の無害な低温によって活性化されることを特定しました。

▲2017年の研究では、ハムスターとリスはTRPM8の変異により寒冷環境に鈍感であることが判明した（画像提供：Cell Reports）

2003年、ジュリアスの研究チームは、マスタードオイルによって活性化され、また超低温によっても活性化される冷感チャネルTRPA1を発見した（

最近の研究ではTRPA1は「咳スイッチ」と呼ばれています。研究者はタバコの煙に含まれるアクロレインなどの物質を使って実験を行い、マウスとボランティアの両方がこれらの物質を吸入すると咳をすること、そして吸入量が多いほど咳がひどくなることを発見しました。しかし、体内のTRPA1受容体を阻害する薬剤を使用すれば、咳は大幅に軽減されます。

▲科学者たちは、さまざまな天然成分の助けを借りて、寒さや暑さに反応し、「辛い」または「涼しい」感覚を生み出すさまざまな TRP チャネルを発見しました (画像提供:「Membranes」)

興味深いことに、この分野での多くの発見は、キッチンにある一般的な調味料と切り離せないものです。ジュリアス氏はノーベル賞委員会との電話インタビューで、「自然界に（手がかりを）探し始めたからこそ、適切な研究を行うことができた」と語った。

▲ジュリアス氏のチームが発見したいくつかの重要なTRPタンパク質は調味料の成分と相互作用する（画像提供：iBiology.org）

「圧力」の秘密を探るパタプティアンとジュリアスは、ほぼ同時期に触覚受容器の問題を研究していました。メントールとマスタードオイルの受容体を発見した後、彼はより困難な機械的力の受容体の探索に挑戦することを決意しました。

機械力受容器の研究は極めて困難です。まず、適切な刺激方法を見つける必要があり、次に、発生した微弱な電流を記録することが困難です。研究中、パタプティアン氏は、実験室の皿の中で培養できる神経膠腫細胞株の細胞を発見した。この細胞は、軽い接触による圧力の変化に反応して電気信号を生成する。

▲細胞膜表面に圧力をかけると、いくつかのイオンチャネルが開きます（画像出典：ノーベル賞公式サイト）

研究チームは、2万以上のヒトのコード遺伝子の中から、このタイプの細胞で高度に発現している300以上の候補遺伝子を選択し、これらの遺伝子がノックアウトされた細胞を培養した。その後、サンプルは、欠損すると細胞が電流を感知する能力を失う原因となる遺伝子を探すために検査されました。

パタポティアン氏とその同僚は、苦労して研究した結果、ノックアウトすると細胞が微小管の光刺激に反応しなくなる遺伝子を特定することに成功した。彼らは、まったく新しい未知の力感受性イオンチャネルを発見し、それを「圧力」を意味するギリシャ語（piesi）に由来するPIEZO1と名付けました。

▲3DプリントされたPIEZO膜貫通チャネルタンパク質モデル（写真提供：Pataptian）

その後、PIEZO1との配列類似性を通じて2番目の遺伝子を発見し、PIEZO2と名付けました。科学者たちは、感覚ニューロンが高レベルの PIEZO2 を発現していることを発見し、さらなる研究により、細胞膜に圧力を加えることによって PIEZO1 および PIEZO2 イオンチャネルが直接活性化されることが確認されました。

PIEZO チャネルタンパク質の発見により、細胞や組織の物理的力や機械的特性の変化が健康や病気にどのように影響するかに焦点を当てた、生物学、工学、物理学が交差する新興科学分野であるメカノバイオロジーへの扉が開かれました。研究により、PIEZO チャネルタンパク質は触覚に重要であるだけでなく、血管や肺に分布する神経終末を通じて圧力を感知し、赤血球量や血管生理学に影響を与えることがわかっています。その異常は、さまざまなヒトの遺伝性疾患を引き起こす可能性があります。

パタボティアン氏はインタビューで、研究者としてのキャリアにおいて長い期間にわたって進歩が遅い時期を経験し、転職を考えたこともあると語った。しかし幸運にも彼は「プレッシャーに耐え」、頑張り続けた。「PIEZO チャネルは私たちを生物学や病態生理学から新しい未知の領域へと導いてくれたので、とても魅力的な旅でした。」

▲ 人気の料理から、パタボティアンはPIEZOタンパク質がどのようなものかを知ることができる

医学的可能性が「手の届くところにある」というノーベル賞受賞の発見は、辛さは味覚ではなく痛みの感覚であることを証明したカプサイシン受容体TRPV1の発見である。その後、「唐辛子鎮痛作用」の謎が明らかになりました。研究により、TRPV1 のイオンチャネル特性が継続的に活性化されると、陽イオンが細胞内に流れ込み続けることが判明しました。細胞は自身の保護のために、TRPV1 チャネルをフィードバック閉じし、カプサイシンやその他の有害な刺激に対しても侵害受容ニューロンを「脱感作」し、痛みの信号の生成を減らして痛みの知覚を抑制します。

TRPV1受容体と鎮痛の関係を把握した後、科学者たちはこれをさまざまな慢性疼痛の治療のための新たな重要な薬物ターゲットとしても研究しています。実際、1980 年代後半にはすでに、消費者向けの低用量カプサイシン軟膏が登場していましたが、その効果はごくわずかでした。 2009年、痛みの研究者らは慢性神経痛の患者向けに、カプサイシンの濃度を高めたパッチを開発した。オリジナルのカプサイシンクリームの100倍以上の濃度となる8％のカプサイシンを配合し、従来の軟膏よりも効果を発揮します。

▲8%高濃度カプサイシンパッチは、特定の神経痛の治療薬として欧米で承認されている（画像出典：神経疾患の治療の進歩）

TRPファミリーでさらに多くのチャネルタンパク質を発見した後、ジュリアス氏のチームは中国の科学者チェン・イーファン氏の研究室と協力し、複数のTRPタンパク質の3次元構造を解明しました。その後、研究者らは遺伝子ノックアウト技術などの手法を用いて、これらのタンパク質の構造と機能の関係を調査した。これは将来の科学者が標的薬を開発するための参考資料となります。

研究者らはまた、TRPV1 が炎症時に生成される化学物質に非常に敏感であることも発見しており、これは癌の痛みやその他の疾患の将来の治療法にも役立つ可能性がある。つまり、原因を突き止めた後、特定の種類の慢性疼痛は、薬剤によって関連するイオンチャネルを阻害することで緩和できるのです。

一方、自律神経系の感覚ニューロンにおける圧力受容体としてのPIEZOタンパク質の発見は、高血圧患者にとっても朗報をもたらしました。圧受容器反射機能障害の患者は通常、起立性低血圧、つまり立ち上がったときに血圧が急激に低下し、めまいや失神につながる症状を経験します。圧受容器の機能障害は、心筋梗塞や心不全の患者に不整脈や早期死亡をもたらす可能性もあります。

▲動脈圧受容器は、PIEZO1およびPIEZO2受容体を発現する感覚神経を介して動脈血圧を継続的に監視します

動脈圧受容器反射の概念は 80 年以上前に説明されましたが、血圧の変化が神経によって伝達される電気信号に変換される仕組みについては、人々はずっと疑問を抱いていました。

研究により、PIEZO1 は人間の心血管系で顕著に発現し、PIEZO2 は人間の「固有受容感覚」における重要な分子であることが判明しました。「固有受容覚」は、空間内での身体の位置を知覚することを可能にし、暗闇の中で人が立ったり、歩いたり、さまざまな動作をしたりする際に重要な役割を果たします。

▲PIEZO2は人間の固有受容感覚にとって極めて重要である（画像出典：kavliprize.org）

まだ基礎研究の段階ではありますが、圧受容器の研究は、圧電チャネルを活性化して過剰な交感神経活動を抑制する新薬開発の基礎となります。さらに、パタボティアン氏のチームは、血液中の赤血球が圧力を感知し、細胞の容積を変化させることができることも発見した。免疫細胞上の関連受容体は血液中の鉄含有量を調節することができます。言い換えれば、PIEZO 受容体は免疫療法に画期的な進歩をもたらす可能性があります。

参考文献:

[1]ワックスマンSG、ザンポーニGW。末梢求心性神経の興奮性の調節：新たなイオンチャネル標的。国立神経科学2014;17(2):153-163.土井:10.1038/nn.3602

[2] Stevens RM、Ervin J、Nezzer J、他膝の変形性関節症に伴う痛みに対する関節内トランスカプサイシンのランダム化二重盲検プラセボ対照試験。関節リウマチ（ニュージャージー州ホーボーケン）。 2019;71(9):1524-1533.ドイ:10.1002/art.40894

[3] 辛すぎてマゾになったけど、唐辛子は痛みを和らげるって聞いたんだけど？

https://www.sohu.com/a/328319835_119097

[4] 2021年ノーベル賞|私たちは世界をどのように認識しているのでしょうか?

https://www.163.com/dy/article/GLG48R550511D3CN.html

[5] 2021年ノーベル生理学・医学賞：唐辛子を身体感覚の謎を解く鍵として活用

http://www.myzaker.com/article/615ad6a68e9f093f5b2527d7

[6] サイエンス誌が発表：血圧に関する100年来の謎が解明、高血圧患者にとって朗報！

https://www.cn-healthcare.com/article/20190307/content-515471.html

記者頼天英、丁林執筆編集丁林