新しい発見！この細胞は肝臓の損傷を修復することができます!

私の国は肝臓病の罹患率が世界で最も高く、毎年約30万人から40万人が肝臓病で亡くなっています。肝不全は、肝疾患患者の重要な死亡原因の一つです。肝臓は損傷後に再生する能力を持っていますが、急性肝不全（ALF）の場合、この再生能力は不十分であることが多く、緊急肝移植が唯一の治療選択肢となります。

ドナー不足により、肝臓移植の臨床応用は大幅に制限されており、毎年肝臓移植を受けることができる患者は1％未満となっています。したがって、肝臓本来の再生・修復能力を高める効果的な再生促進療法が緊急に必要とされています。

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人間の肝臓再生についての理解を深めるため、スコットランドのエディンバラ大学の研究者らは、単一核RNA配列解析などの最先端技術を用いて人間の肝臓再生のプロセスを解析し、損傷した肝臓組織の修復を担う細胞の一種、すなわちANXA2+遊走性肝細胞亜集団を発見した。

関連論文は2024年5月1日にネイチャー誌オンライン版に掲載されました。一緒に肝臓再生の謎を探りましょう！

スコットランドのエディンバラ大学の研究者らが、人間の肝臓再生を分析した論文を発表した。画像出典: ネイチャー誌公式サイト

多様な手法によるヒト肝臓再生の解明

研究者らは、急性肝不全および慢性肝疾患の患者から採取したヒト肝移植サンプルをスクリーニングした結果、アセトアミノフェン誘発性急性肝不全（APAP-ALF）では肝細胞の著しい増殖が見られることを発見した。

構造的に、アセトアミノフェン中毒は、中心小葉周囲静脈領域から外側に広がる合流性肝細胞壊死を引き起こす可能性があります。残存生存領域（RVR）と比較して、壊死周囲領域（PNR）の肝細胞の増殖は有意に増加しました。

アセトアミノフェン誘発性急性肝不全における肝小葉壊死のパターン。画像出典：参考文献[3]より改変

研究者らは、ヒトの肝臓再生を解明するために、単一核RNAシークエンシング（snRNA-seq）、空間トランスクリプトミクス（ST）、および多重単一分子蛍光in situハイブリダイゼーション（MsmFISH）を含むマルチモーダルアプローチを使用して、ヒトの肝臓再生の単一細胞全系統マップを確立し、アセトアミノフェン誘発性急性肝不全において、残存するヒト肝細胞が機能的可塑性を示し、中心静脈周囲の肝細胞の大量損失を補うことを明らかにした。

新世界を発見

ANXA2陽性遊走性肝細胞サブセット

肝細胞の補充は肝臓再生における重要なプロセスです。これを踏まえて、研究者らは単核RNA配列データセット内の肝細胞に焦点を当て、アセトアミノフェン誘発性急性肝不全肝臓で有意に増加し、膜波状構造と拡張した葉状仮足を伴う移動性形態を示す、独特のANXA2陽性肝細胞サブポピュレーションを発見しました。

ANXA2 陽性肝細胞はアセトアミノフェン誘発性急性肝不全で有意に増加し、遊走性形態を示した。画像出典：参考文献[3]より改変

さらに、研究者らはアセトアミノフェン誘発性急性肝障害のマウスモデルにおいて、ヒトに見られるパターンと類似したパターンを示す ANXA2 陽性肝細胞サブポピュレーションを観察し、これにより研究者らはマウスモデルを使用して肝臓再生のダイナミクスをより詳細に研究することも可能になった。

最初に増殖するか、最初に治癒するか?これは問題だ

科学者らは、マウスにおけるアセトアミノフェン誘発性肝障害後の肝再生の動的過程を観察することにより、創傷閉鎖と肝細胞増殖の間に時間差があることを発見した。肝細胞壊死はアセトアミノフェン投与後36時間でピークに達し、48時間で50％以上減少したが、肝細胞増殖は72時間でピークに達し、肝臓創傷治癒が肝細胞増殖に先行することを示している。

肝臓の傷の閉鎖と肝細胞の増殖の時間曲線（画像出典：参考文献3より改変）

では、肝臓の傷はどうしてこんなに早く治るのでしょうか?研究者らは増殖中の肝細胞をマークすることで、中心静脈付近の壊死領域にある肝細胞のほとんどが新たに増殖したものではないことを発見した。それらは移動中の細胞群なのでしょうか?

肝臓の傷はどのように閉じるのでしょうか?

細胞の移動！

これを調べるために、研究者らは4D生体顕微鏡を使用して、アセトアミノフェン誘発性肝障害後に肝細胞が体内で移動するかどうかを研究した。

その結果、ANXA2陽性肝細胞が出現すると（肝損傷後36～42時間）、肝細胞シートが集団的に移動して、創傷付近の肝細胞の先端に膜襞とラメラが形成され、画像化中に壊死領域が19.4％減少したことが示された。

壊死周囲領域（PNR）における肝細胞の移動性は、残存生存領域（RVR）における移動性よりも有意に高かった。これは、肝損傷後の創傷治癒の主な原因が肝細胞の移動であることを示しています。

肝細胞のANXA2は創傷閉鎖を制御する

ANXA2 遺伝子は、ヒトとマウスにおける肝細胞の移動の重要なマーカーであり、以前の研究でも ANXA2 が他の疾患の状況でも細胞の移動を制御していることが示されています。

マウスにおけるアセトアミノフェン誘発性肝障害における ANXA2 遺伝子の機能的役割を明らかにするために、研究者らは生体内で肝細胞中の Anxa2 遺伝子を特異的にノックダウンし、壊死周囲帯 (PNR) の肝細胞は移動せず、肝臓の傷が閉じないことを発見しました。これは、肝細胞 ANXA2 発現がアセトアミノフェン誘発性肝障害および再生中の肝細胞の移動および創傷治癒を制御することを示唆しています。

Anxa2 ノックダウン後、肝臓の傷は閉じない (点線は壊死領域を示す) (画像出典: 参考文献 3 より改変)

この時点で、肝臓再生のプロセスがようやく理解できました。アセトアミノフェンが肝臓にダメージを与えた後、ANXA2陽性遊走細胞群が先導して傷を素早く閉じ、その後、他の肝細胞が急速に増殖し始め、肝臓の構造を修復します。

これは皮膚の傷が治る仕組みとよく似ていると思いませんか?はい、表皮バリアの迅速な再構築は病原体の侵入を防ぐために不可欠であり、肝臓の傷の迅速な治癒は腸肝バリアを回復し、敗血症や多臓器不全につながる細菌の拡散を防ぐためにも有益です。

ANXA2陽性の「リーダー」肝細胞は肝臓の傷を素早く閉じます（画像出典：参考文献3より改変）

結論

古代ギリシャ神話では、人類の文明の火を盗んだプロメテウスは、邪悪な鷲に肝臓を突かれました。翌日、彼の肝臓は再び成長しました。これは、人類が肝臓の強力な再生能力をはるか昔に発見していたことを示しています。

しかし、今日に至るまで、肝臓再生の秘密は完全には解明されていません。この研究では、肝臓再生の予期せぬ側面が明らかとなり、正常な肝臓の微細構造の急速な再構築を促進し、腸肝バリア修復の治療法を開発するための新たなアイデアがもたらされました。これらの研究成果が早期に臨床応用されることを期待します。

参考文献

[1] Xiao, J., et al., 世界の肝疾患の負担と研究動向：中国の観点からの分析。ジャーナル・オブ・ヘパトール、2019年71(1):p. 212-221.

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[6] Headon, D.「創傷治癒中の層別化の逆転」 Nat Cell Biol, 2017. 19(6): p. 595-597.

企画・制作

中国科学普及協会制作

著者: 李玉環吉林大学

プロデューサー丨中国科学博覧会

編集者：ヤン・ヤピン

校正：Xu Lai、Lin Lin