この遺伝子は細胞を「記憶を持って生まれ変わらせる」ことを可能にします！

もしあなたが今の記憶を持ったまま子供時代に生まれ変わることができるとしたら、大学入試の答えを覚えていることを選びますか、それともある宝くじの当選番号を覚えていることを選びますか？この「記憶とともに再生する」というストーリーは、多くのオンライン小説のテーマにもなっています。これは人間全体にとってはまだ単なる空想ですが、単一の細胞にとっては、この空想が現実になったのです。

2023年10月12日、中国科学院動物学研究所の劉光輝氏と屈静氏の研究グループは、中国科学院北京ゲノム​​研究所の張衛奇氏と任潔氏の研究グループと共同で、「老化細胞におけるゲノムワイドCRISPR活性化スクリーニングにより、SOX5が若返りの原動力および治療標的であることが明らかになった」と題するオンライン研究論文をCell Stem Cell誌に発表した。論文の中で著者らは、新たに発見されたSOX5遺伝子は、細胞のアイデンティティを変えることなく（細胞自身の「記憶」を保持したまま）再生を可能にし、老化した細胞を若返らせ、活性化させることができると報告した。

この発見は、細胞の老化プロセスの研究と老化関連疾患の治療のための新たな研究アイデアをもたらします。それで、この遺伝子はどうやって発見されたのでしょうか?細胞再生にとってのその重要な意義は何ですか?

図1 記事タイトルのスクリーンショット（画像出典：セル）

アンチエイジングの道の曲がりくねった探求

人体は細胞で構成されており、人間の老化は人間の細胞の老化と密接に関係しています。細胞は生命活動を行う中で、時間の経過とともに増殖・分化能力や生理機能が徐々に低下し、遺伝子やタンパク質、細胞小器官も大きく変化していきます。細胞は若い頃ほど元気ではなくなり、さまざまな反応が遅くなり、全体的な生理機能の退化につながります。

細胞の老化は、体の老化や病気と密接に関係しています。細胞の老化現象に関する徹底的な研究は、関連する病気の予防と治療に役立ちます。そのため、科学者たちは非常に早い段階から細胞老化の分子生物学を研究し、老化を逆転させる方法の開発を試みてきました。簡単に言えば、細胞を「若返らせ」、活力を取り戻すことができます。

以前、中国科学院動物研究所の研究員である劉光輝氏とその協力者は、最新の体細胞再プログラミング技術を使用して、早老症の子供たちの老化した線維芽細胞を元に戻すことに成功しました。

プロジェリアは、幼少期にシワ、脱毛、動脈硬化、体力低下などの一連の老化症状が見られ、通常は13歳までにさまざまな老化疾患で死亡する希少な遺伝病です。この病気の原因は、遺伝子変異による全身の細胞の早期かつ不可逆的な老化です。

図2 早老症の子供（左）、正常な人間の細胞核（右上）、子供の細胞核（右下）（画像出典：参考文献2）

劉光輝研究員のチームは、「山中四因子」を細胞に注入することで、患者の線維芽細胞の「時間を戻す」ことに成功した。これらは、2012 年のノーベル賞受賞者である山中伸弥博士によって発見された 4 つの転写因子、Oct4、Sox2、Klf4、c-Myc (総称して OSKM と呼ばれる) であり、細胞時計を逆転させることができます。

最終的には病気の細胞の老化を逆転させるという効果がありますが、「山中四因子」は病気を治す際に多くのリスクも伴います。最大の問題は、山中の4つの因子が細胞を若返らせる一方で、細胞の分化状態を消去し、細胞のアイデンティティを変えてしまうことだ。再プログラムされた細胞は生まれ変わりますが、記憶も失われます。

つまり、細胞は「若返った」ものの、その生理的機能が何であるかを知らない、完全に無知な子供になってしまったのです。彼らは若返ったにもかかわらず、責任を忘れてしまった。

図3 体細胞リプログラミングにおける山中因子の役割

（画像出典：参考文献3）

もう一つの問題は、世界中の多くの科学者が老化と闘うために山中因子を動物に使用しようとしたが、実験動物の多くが後に腫瘍や癌で死亡したことである。この方法を老化防止に役立てるには、解決すべき問題がまだたくさんあるようです。
劉光輝研究員のチームは実験を再評価した後、山中因子にはまだ何らかの問題がある可能性があると考えた。そこで彼らは、新たな「老化を逆転させる遺伝子」を見つける旅に乗り出した。

今回探される新しい遺伝子は、次のような特徴を持っている必要があります。第一に、細胞を若返らせることができること。第二に、細胞を若返らせる際に細胞の記憶を消去することはできないが、細胞は自身の機能を記憶している必要がある。最後に、可能な限り安全性を確保し、過度のリスクを生じさせないようにする必要があります。

最初から「再生」遺伝子を探して

やるなら徹底的にやりなさい。劉光輝研究員のチームは、独自に構築したヒト間葉系前駆細胞システムを材料として使い、細胞内の2万以上の遺伝子を一つずつスクリーニングし、どの遺伝子が老化を遅らせる役割を果たせるか調べた。

このスクリーニングプロセスでは、「 CRISPR 活性化」と呼ばれるツールが使用されます。 CRISPR は一般的な遺伝子編集ツールです。このツールは改変後、特定の遺伝子の活性化因子を除去し、その機能を強化することができます。劉光輝研究員のチームは、細胞内の2万個以上の遺伝子に一つずつ強化指示を送り、どの遺伝子を強化すれば細胞再生に役割を果たすことができるかを観察した。

研究チームは、綿密な調査の末、活性化するとヒトの間葉系前駆細胞の老化を遅らせる効果を十分に発揮できる一連の遺伝子を特定することに成功した。したがって、この一連の遺伝子は、細胞の老化に対する潜在的な秘密兵器です。

これらの遺伝子の中で、科学者から特に注目されている遺伝子が 1 つあり、それがSOX5 遺伝子です。山中因子のSOX5とSOX2は、その名の通り同じ遺伝子ファミリーの遺伝子であり、SOX5の活性化によって細胞の若返りを促進する強い能力が示されています。そのため、科学者たちはSOX5に関する一連の追跡検証を実施しました。

アンチエイジング機能を検証する「トリプルドア」

遺伝子に抗老化機能があることを証明するには、3 つの側面で手がかりが必要です。分子レベルでは、遺伝子相互作用の証拠、つまりこの遺伝子がどの遺伝子と相互作用するかを見つける必要があります。細胞レベルでは、この遺伝子による細胞老化の逆転を観察する必要があります。個々の生物レベルでは、この遺伝子が老化した生物学的器官を本当に若返らせることができることを証明する必要があります。

これらのレベルでは、SOX5 遺伝子は私たちを失望させませんでした。

まず、分子レベルで、複数のスクリーニング技術を組み合わせた後、科学者たちはSOX5の「コネクター」であるHMGB2遺伝子を発見した。これは以前の研究で老化を抑制する遺伝子であることが示されていた。 SOX5 は HMGB2 の発現を活性化し、それによって細胞再生プロセスを開始します。この研究では、細胞内のSOX5遺伝子が阻害されると、HMGB2の発現も阻害され、細胞の老化が早まることも判明した。これにより、SOX5が効果を発揮する分子メカニズムが確認されました。

図4 SOX5遺伝子は他の遺伝子の長距離エンハンサーである

（画像出典：参考1）

第二に、SOX5 は細胞レベルでどのように動作するのでしょうか?実験により、SOX5 は実際に多くの種類の老化した人間の細胞を若返らせることができることが判明しました。称賛に値するのは、この若返りが単に「時間を戻す」のではなく、むしろ細胞のアイデンティティを変えることなく若返らせることである。これは、これらの細胞が記憶を維持しながら生まれ変わることを可能にすることと同じです。

最も驚くべきことは、SOX5 遺伝子が実際にマウスの「若返り」に役割を果たすことができるということです。研究チームは、個体の老化におけるSOX5遺伝子の働きを研究するため、高齢のマウスのグループを選択し、その膝関節にSOX5遺伝子治療を行った。高齢マウスの膝関節では、骨棘や滑膜肥大、炎症、軟骨の摩耗などの老化現象がよく見られます。 SOX5を投与したマウスの膝関節では、骨棘と滑膜の再生が著しく阻害され、軟骨の再生能力も向上しました。最も重要なのは、治療後、高齢マウスの四肢の握力も大幅に改善されたことです。 SOX5 遺伝子は、これらの「ネズミのおじいさん」の脚と足を本当に若返らせるようです。

図5 SOX5遺伝子を用いた老齢マウスの関節治療

若返り効果は明ら​​かです（画像出典：参考1）

もちろん、山中四因子は老齢マウスの関節の治療にも効果がありますが、SOX5 には山中四因子にはない 2 つの利点があります。1 つ目は、SOX5 は細胞分化の痕跡を消去しない、つまり細胞のアイデンティティを変えず、細胞が元の「記憶」を維持できることです。さらに、山中氏の4つの遺伝子と比較すると、SOX5は単独で作用し、DNAの長さが短く、副作用が少なく、治療中の安全性も高いと考えられます。

全体的に、この研究により、一連の新しい細胞再生因子が発見されました。これらの遺伝子の研究は、老化と闘うための新たな可能性をもたらし、細胞の老化プロセスに関する理論的理解をさらに深めることになるでしょう。特殊遺伝子 SOX5 は、その優れた特性により、老化に伴う変性疾患への介入の潜在的なターゲットとなる可能性があります。

参考文献:

[1] Yaobin Jing、Xiaoyu Jiang、Qianzhao Ji、Zeming Wu、Wei Wang、Zunpeng Liu、Pedro Guillen-Garcia、Concepcion Rodriguez Esteban、Pradeep Reddy、Steve Horvath、Jingyi Li、Lingling Geng、Qinchao Hu、Si Wang、Juan Carlos Izpisua Belmonte、Jie Ren、Weiqi Zhang、Jing Qu、Guang-Hui Liu、老化細胞におけるゲノムワイドCRISPR活性化スクリーニングにより、SOX5が若返りのドライバーおよび治療ターゲットであることが明らかになりました、Cell Stem Cell、第30巻、第11号、2023年、1452-1471ページ。e10、ISSN 1934-5909、https://doi.org/10.1016/j.stem.2023.09.007.

[2] Scaffidi P、Gordon L、Misteli T（2005）細胞核と老化：魅力的な手がかりと希望に満ちた約束。 PLoSバイオ3(11):e395. https://doi.org/10.1371/journal.pbio.0030395

[3] キアヴェッリーニ P、カナテッリ＝マラー M、レーマン M、ガヤルド MD、ヘレーヌ CB、コルデイロ JL、クレメント J、ゴヤ RG。老化と若返り - モジュール式エピゲノムモデル。老化（ニューヨーク州アルバニー）。 2021年2月24日; 13:4734-4746. https://doi.org/10.18632/aging.202712

著者: ムー・シン

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