本当に素晴らしいです！腸内細菌叢はニコチンを代謝できますか？

著者: 趙北

喫煙は健康に有害ですが、禁煙は山に登るよりも難しいです。喫煙による人体への害を軽減する方法は他にありますか?ちょうど昨年10月、北京大学基礎医学部の江長涛教授のチームが、腸内に存在するバクテロイデス・キシラノフィルスの一種がニコチンを分解できることを証明する興味深い研究を発表しました。私たちは細菌を千日間培養し、それを一時的に使用します。私たち自身の腸内細菌叢が最終的に貢献する可能性はあるのでしょうか?焦らずに、何が起こっているのか見てみましょう。

1.吸入したニコチンはどこへ行くのでしょうか?

通常のタバコを吸う場合でも、電子タバコを吸う場合でも、あるいは受動喫煙であっても、ニコチンの害から逃れることはできません。ニコチンは体内に入ると全く良くありません。肺毛細血管を通じて血液循環に入るだけでなく、血液脳関門を容易に通過して中枢神経系に到達することもできます。全体のプロセスは 10 秒以内に完了します。喫煙の喜びがこんなにも早く訪れるのも不思議ではありません。

体内に入ったニコチンがさまざまな生理反応に影響を与えるのは、ニコチン受容体が体内に広く存在しているからです。ニコチンは中枢神経細胞の表面にあるニコチン性アセチルコリン受容体と非常に相性が良いです。これらと結合すると神経伝達物質の量が増加し、脳の報酬中枢のニューロンがドーパミンを分泌し、結合時間が非常に長いため、脳のニューロンが継続的に興奮した状態になります。

ニコチン受容体は脳のニューロンのほか、肺上皮細胞、腸上皮細胞、リンパ球などの細胞の表面にも存在します。ニコチンがそれらに結合すると、細胞のシグナル伝達、代謝状態に影響を与え、さらには細胞のアポトーシスを誘発し、体内のすべての臓器に長期的な影響を及ぼします。

では、ニコチンはどのようにして体から排出されるのでしょうか?ニコチンは主に肝臓で代謝され、幹細胞によって発現されるシトクロム酵素によって分解されます。ニコチンの90%は腎臓から排出されますが、一部は血管、肺繊毛、脂肪細胞に付着します。

2.ニコチンを分解できる細菌は自然界に存在する

腸内でニコチンを代謝できる細菌が見つかるというのは予想外だが、当然のことでもある。タバコが生育する土壌には、ニコチンを代謝する微生物が自然に存在します。例えば、Pseudomonas putidaと呼ばれる細菌はニコチン酸化還元酵素（ NicA2 ）を発現し、ニコチンを分解してそれを自身の炭素源と窒素源として利用することができます[1]。

今回、江長涛教授の研究チームは、腸内のキシラン生成バクテロイデスがNicXと呼ばれるニコチン代謝タンパク質を発現できることを発見した。そのコア構造は、緑膿菌が保有する NicA2 と非常によく似ています。ニコチンを4-ヒドロキシ-1-(3-ピリジル)-1-ブタノンに代謝し、糞便中に排泄します。腸内にバクテロイデス・キシラリアーを含む喫煙者は、小腸、血液、糞便中のニコチン濃度が低く、非アルコール性脂肪性肝疾患の重症度が低かった[2] 。

興味深いことに、研究者らがバクテロイデス・キシラニカムが増殖している培地にニコチンを加えたところ、バクテロイデス・キシラニカムは増殖が促進されず、増殖速度も速くならなかったため、ニコチンの代謝はバクテロイデス・キシラニカムに利益をもたらさないようだ。バクテロイデス・キシラネンセにはニコチンを代謝する能力があるが、腸内でニコチンを代謝する意志があるかどうかは別の問題である。バクテロイデス・キシラネンセがなぜそれほど「無私無欲」なのかについては、研究者はまだその理由を見つけていません。

3.喫煙は腸内環境と細菌叢の構成を変える

ほんの少しのタバコでも腸内で混乱を引き起こす可能性があります。喫煙は腸内の酸素濃度、イオン濃度、免疫細胞機能、バイオフィルムの完全性を変化させる可能性があります。こうした微小環境の変化は腸内細菌叢の構成に影響を及ぼす可能性があります。さらに、タバコに含まれる何千もの化合物の中には、特定の微生物の成長や代謝に直接影響を与えるものもあります。例えば、ニコチンは特定のビタミンや補酵素の代謝を変化させる可能性があります[3]。科学者たちは、喫煙者と非喫煙者の腸内細菌叢を比較し、喫煙によって腸内細菌叢の多様性が減少し、フィルミクテス属の割合が減少し、バクテロイデス属の割合が増加することを発見した。これは通常、腸内細菌叢の乱れの兆候である。

しかし、腸内細菌叢はタバコによってもたらされる環境の変化を受動的に受け入れるわけではありません。また、タバコは腸脳軸を通じて神経細胞の活動に積極的に適応し、影響を与え、タバコと神経系の相互作用に関与します。キシラノフィラバクテロイデスは、NicXタンパク質の発現を活性化し、ニコチンを活発に代謝します。これは、ストレスに直面したときの積極的な攻撃である可能性があります。最終的な受益者はホストだけでなく、ホスト自身でもあります。

体内でのニコチンの分解を促進したり、ニコチンと神経細胞の接触をブロックしたりすることは、禁煙以外にも喫煙の害を減らす重要な手段です。この記事で紹介した腸内細菌叢によるニコチンの分解に加えて、科学者たちはニコチンワクチンの開発も試みてきました[4]。この方法の原理は、ワクチンとニコチンを血液中で結合させ、ニコチンが脳に入るのを防ぐことです。しかし、この試みは第3相臨床試験で失敗しました。もう一つのアプローチは、ニコチン酸化還元酵素（ NicA2 ）を血液に注入してニコチン代謝を直接促進し、脳や他の組織に入る量を減らすことです。この研究はマウスモデルで比較的良好な結果を達成しており、臨床試験で使用されることが期待されている[5]。

江長涛教授の今回の発見は、非アルコール性脂肪肝疾患を患う喫煙者に新たな希望をもたらすものである。バクテロイデス・キシラリアエを保有する人の割合は高くなく（約20％）、腸内の存在量も低い（約1％）[6]が、バクテロイデス・キシラリアエは栄養補助食品として使用できる無害な腸内細菌であることが認定されているため、プロバイオティクスの形で患者に投与される可能性が高い。もちろん、バクテロイデス・キシラリアがヒトの集団に定着しやすいかどうか、また摂取後の臨床効果がどれほど優れているかについては、さらなる実験とデータによる裏付けが必要です。結局のところ、健康を維持する最善の方法は、タバコを避け、自分自身や周囲の人を毒殺しないことです。

参考文献:

1. Tang H、Wang L、Wang W、Yu H、Zhang K、Yao Y、Xu P、Pseudomonas におけるニコチン分解の未解決経路の体系的解明。 PLoS ジェネット。 2013;9(10):e1003923.

2. Chen、B.、Sun、L.、Zeng、G. 他。腸内細菌は腸内のニコチンを分解することで喫煙関連のNASHを軽減します。ネイチャー610、562–568（2022）。

3. Anna K Whitehead、Margaret C Meyers、Christopher M Taylor、他「性別に応じた吸入ニコチンの腸内細菌叢への影響」、Nicotine & Tobacco Research、第24巻、第9号、2022年9月、1363～1370ページ。

4. Pentel PR.、LeSage MG.、ニコチンワクチンの設計と使用における新たな方向性。上級薬理学。 2014;69:553–80.

5. Onno CP van Schayck、Bovan Engelen、Thisted T.、Kalnik M.、「喫煙者におけるニコチンの分解：ニコチンワクチンが効かなかったところで、新しく強力な酵素アプローチは機能するか？」前Med Commun Health、2018年、第1巻（4）：1-4

6. Kollarcikova M.、Faldynova M.、Matiasovicova J.、他「ヒトおよびニワトリの腸管に生息するさまざまなバクテロイデス属菌」微生物。 2020;8(10):1483.

この記事は、科学普及中国星空プロジェクトの支援を受けた作品です。

著者: 趙北

査読者: タオ・ニン、中国科学院生物物理研究所准研究員

制作：中国科学技術協会科学普及部

制作：中国科学技術出版有限公司、北京中科星河文化メディア有限公司