人間も光合成を行えるのでしょうか？浙江大学の研究成果がネイチャー誌に掲載

ほうれん草は、漫画キャラクター「ポパイ」のおかげで、1970年代から1980年代に生まれた多くの人々に深い子供時代の思い出を残しました。今日では、ほうれん草は私たちの食卓に毎日登場するだけでなく、科学者によってまさに「無限の力」の期待が寄せられています。浙江大学医学部付属潤潤ショウ病院整形外科の林先鋒医師と範順武教授のチーム、および浙江大学化学部の唐瑞康教授のチームは、ホウレンソウから光合成による「バイオ電池」チラコイドの抽出に成功した。高度な調製技術により、彼らは世界で初めて、動物の老化細胞や病変細胞に植物チラコイドを異種間で送達することに成功しました。これにより、動物細胞も植物の光合成エネルギーを持つようになり、細胞の変性と老化を逆転させる「時間の扉」をノックできるようになりました。

北京時間12月8日、この独自の科学研究成果は、トップの国際学術誌「ネイチャー」に長文論文の形で掲載された。論文の第一著者は、浙江大学医学部付属潤潤紹病院の陳鵬飛博士、劉欣特別研究員、顧辰輝博士課程学生である。責任著者は、浙江大学医学部付属潤潤紹病院整形外科の著名な研究員/主治医である林賢鋒氏、浙江大学化学部の樊順武教授および唐瑞康教授です。

「自然の法則に従い、細胞にエネルギーを届けるという世界の難題を革新的に打破することで、代謝工学の可能性が開かれた。」ネイチャー誌の上級編集者や査読者は、浙江大学の研究チームの最新の研究結果を高く評価した。報道によると、この研究で最もエキサイティングなのは、研究チームが細胞膜ナノコーティング技術を開発したことだ。この技術は、哺乳類の細胞膜をナノサイズの植物チラコイドの外層に包み込み、細胞膜カモフラージュカプセル化によって植物チラコイドを哺乳類細胞に巧みに移植し、種間エネルギー伝達の「コード」を解読して特定のエネルギー供給を実現し、変形性関節症の治療で実証されている。

数十億年にわたる植物の知恵を生かす

動物細胞の充電

病気の研究が進むにつれて、動物細胞内のエネルギー不足が組織の老化や変性疾患の発生と進行の主原因であることがますます多くの研究で明らかになっています。人間が一日三度の食事から栄養を得る必要があるのと同様に、細胞の再生と代謝にもエネルギーと物質の供給が必要であり、ATP と NADPH は細胞の再生と修復に欠かせないエネルギーと物質の通貨です。しかし、変性細胞に直接エネルギーや物質を供給することは、科学的に大きな課題です。

Lin Xianfeng 氏は、「細胞内で ATP と NADPH を制御的に生成する「充電」デバイスを設計できるだろうか」というコンセプトを提案しました。医学研究グループと化学研究グループの間での相互議論から生まれたブレインストーミングセッションにより、新たな研究の世界が開かれました。しかし、科学者たちは生体材料を利用してATPとNADPHを合成することに多大な努力を払ってきましたが、どのようにして細胞にそのような異物デバイスを「受け入れ」させ、ATPとNADPHの濃度を正確に調節するかは、この分野における世界的な問題であり続けています。

浙江大学潤潤ショウ病院整形外科研究チームのバイオマテリアル分野における長期にわたる深い研究と、化学部の唐瑞康チームの「材料調節生物学」という化学生物学研究理念および「人工器官」という概念に基づき、チームは不思議な自然界、つまり自然界では植物と動物が完璧な補完関係を形成していることに鋭い注目を向けました。植物は二酸化炭素を吸収して酸素と糖を生成しますが、動物はその逆を行います。このマクロ補完関係を細胞レベルにまで拡張し、「光合成器官」を移植することで、植物のエネルギー供給システムを動物細胞のエネルギーを補充する「生物学的バッテリー」にすることは可能でしょうか?

「私は何百回も人混みの中で彼女を探しました。そして振り返ると、薄暗い光の中に彼女が立っていました。」数十億年をかけて、植物はほぼ完璧なエネルギー供給器官であるチラコイドを進化させてきました。チラコイドは、ATP と NADPH を制御可能かつ安定的に生成できるエネルギー工場です。研究チームは、毎日食べられ、野菜市場で最も緑色で、植物代謝研究の分野でも比較的一般的であるほうれん草を原料として選びました。彼らはたゆまぬ努力の末、ほうれん草の緑の葉に含まれるチラコイド成分を抽出し、精製することに成功した。

実験について話し合う林先鋒（左）と陳鵬飛（右）

異種間配送が初めて実現

完璧な再生と修復は夢ではない

エネルギーを補給するための「バッテリー」は準備できましたが、「インターフェース」はどこにあるのでしょうか?動物の老化細胞や変性細胞にチラコイドを安全かつ正確に送達する方法は、研究チームが医療分野でチラコイドを応用することを制限する大きな問題となっている。長い間、生物活性成分の異種間送達に関する研究は遅れていました。特に、人体は複雑な免疫システムを持っています。さまざまな免疫細胞、主にマクロファージが積極的に異物を識別して貪食し、リソソームを通して分解して消化します。

種間の障壁をどう克服できるでしょうか?チームメンバーの陳鵬飛は、リポソームカプセル化などのさまざまな送達方法を試しましたが、期待された理想的な結果は得られませんでした。 「細胞自身の細胞膜を使ってカプセル化するのはどうでしょうか？相同標的化の原理を利用することで、私たちが送達したチラコイドが「自分自身のもの」であると細胞に思わせることができ、それによって体内での免疫拒絶を回避し、ナノ植物チラコイドの国境を越えた細胞移植を実現できます。」

チームは、大胆な仮説と慎重な検証、ファン・シュンウー氏とタン・ルイカン氏の絶え間ない励まし、そしてリン・シアンフェン氏のインスピレーションのもと、いくつかの研究を経て、細胞膜を利用してナノチラコイドを「偽装」し、ナノチラコイドの細胞内送達に成功しました。

「リソソームから外因性生体物質を逃がすことは、送達を成功させるための重要なステップです。さまざまなエンドサイトーシス阻害実験を通じて、動物細胞がナノチラコイドを「異物」として排除し、細胞の一部にすることはもうないことを私たちは繰り返し検証してきました。」劉鑫氏は、これは研究チームが動物細胞の退化と老化を遅らせる「ブラックテクノロジー」を習得したことを意味すると付け加えた。

本研究の作用機序の模式図

応用分野は計り知れない

変形性関節症治療における画期的な成果を初めて達成

ナノチラコイドは細胞内で具体的にどのような重要な役割を果たすのでしょうか?この研究結果を発表する過程で、生体材料、細胞代謝、臨床医学などの分野から選ばれた 4 人の国際的なトップ査読者が、この中核的な問題に関してチームに一連の提案と改善を提供しました。

研究チームは、さまざまな学際的な技術的手段による検証と、1年以上にわたる徹底した実験と試験分析を経て、ナノサイズのチラコイドが光合成に必要なタンパク質やその他の機能性モノマーをチラコイド上に保持し、十分な作用時間と分解安定性を維持し、十分なATPとNADPHの生成を確保し、それによって病気の細胞の代謝状態を体系的に逆転させることができることを実証しました。 「検証プロセスには、特にATPとNADPHの生成とそれらの正確な有効濃度レベルの分析など、高度なモデリングと計算が含まれており、これにより研究結果に対する新たな理解が得られました」と顧晨慧氏は述べた。

この魅力的なナノチラコイド「ブラックテクノロジー」は、体内でどの程度の役割を果たすことができるのでしょうか?これは、さまざまな分野のトップクラスの国際的査読者が査読プロセス全体を通じて最も懸念している問題です。

このタイプの「バイオバッテリー」が病気の細胞の代謝状態を逆転させることができるかどうかをテストするために、研究チームはまず、変形性関節症の疾患モデルを選択し、このタイプの「バイオバッテリー」の「概念検証」を実施しました。変形性関節症は、臨床現場において変形や障害の主な原因の一つです。これは、軟骨細胞のエネルギー代謝の不均衡と ATP および NADPH の枯渇により関節軟骨が破壊される原因となります。現在、変形性関節症の生物学的治療では、損傷した軟骨細胞や変性した軟骨細胞の代謝不均衡を体系的に修正することができず、臨床予後が不良となっています。

ファン・シュンウー氏は科学研究チームを率いて、1年以上にわたりさまざまな学際的な技術的手段を継続的に模索し、軟骨細胞膜に封入されたナノチラコイドが免疫システムによる除去を効果的に回避できるだけでなく、変性した軟骨細胞によって選択的に取り込まれる可能性があることを体系的に検証しました。体外非侵襲性光線療法により、変性軟骨細胞内のATPおよびNADPHレベルを正確に高め、十分な「耐久性」を維持できるため、軟骨細胞の同化作用を再形成し、変形性関節症の治療を実現できます。

光刺激を受けた軟骨細胞の模式図

イノベーションと研究開発には有望な未来がある

ネイチャー誌の編集長ジョージ・カプタ氏は次のようにコメントしている。 「細胞にエネルギーを届ける方法は、細胞生物学と臨床医学において常に大きな問題であり、特定の代謝産物レベルを適切に補充することは、臨床治療における永遠の課題です。数十億年にわたる生命の進化の過程で進化してきた工場、チラコイドを届けるよりも、上記の問題を解決する優れた方法はあるでしょうか？」

論文の査読者であるフランシスコ・セフード教授は次のように述べた。 「この研究の素晴らしい点は、研究チームが植物の『微小器官』を哺乳類の細胞に移植することに成功したことです。植物の光合成システムを利用して、光依存的に哺乳類の細胞に ATP と NADPH を特異的に供給するこの技術は、代謝工学の可能性を切り開く素晴らしい成果です。」

同時期にネイチャー誌は「研究速報」欄に「植物細胞デバイスが代謝産物の哺乳類細胞への転送を可能にする」という記事を掲載し、研究成果を広く公表し、肯定的に評価した。

唐瑞康氏は「この研究は、天然植物のチラコイドを哺乳類細胞に異種移植するバイオメディカル応用を実証している。この研究の主要原材料は天然植物由来で、高いバイオセーフティを備えている。同時に、細胞膜ナノコーティング技術は大規模生産の可能性を秘めている。この革新的な技術は、将来、医療、エネルギー、材料などの分野で応用されることが期待される」と述べた。

ファン・シュンウー氏のチームは、「この研究が成功したのは、病院の自由な探究の雰囲気、学校、大学、病院、部門の一致した支援、そして国家自然科学基金と科学技術部の国家重点研究開発計画からの資金提供によるものです」と語った。同チームは長年、筋骨格系の変性疾患のメカニズムの研究や天然資源からの生体材料の開発・研究に深く関わり、学際的な研究に果敢に実験を続けてきたと伝えられている。 Nature、Matter、Developmental Cell、Nature Communications、Science Advances、JACSなどの権威ある雑誌に影響力の大きい研究成果を次々と発表し、脊椎、関節、骨外傷、創傷修復など、さまざまなありふれた難治性疾患に対する新しい臨床技術の応用を実現し、「祖国の地で技術を臨床に応用し、論文を書く」ことを深く実践してきました。

現在、研究チームは発明特許の申請と製品化を同時に進めています。