自己免疫疾患: 免疫系が自身の細胞を攻撃するのはなぜか?丨Unroll

自己免疫疾患を発症する人もいますが、そのメカニズムは現在では解明されています。しかし、なぜ同じ物質が一部の人には病気を引き起こし、他の人には引き起こさないのかはまだわかっていません。これは遺伝に関係している可能性があります。

この記事は、「ファイター細胞：人間の免疫システムの奇跡の旅」（ユートピア海南出版社、2022年10月版）から一部を削除して抜粋することを許可されています。

フィリップ・デットマー

翻訳 |李超群

免疫システムは自己免疫に対して非常に慎重であり、自己と異物を区別できる細胞だけが生きたまま胸腺から出ることができます。これは、T 細胞と B 細胞が活性化され、実際に効果を発揮する前に、数多くのテストを経る必要があるという事実によっても証明されています。しかし、免疫システムが自分自身を攻撃するのを防ぐための安全機構や数多くの予防策があるにもかかわらず、事態は依然として制御不能に陥る可能性がある。免疫システムが、守るべき身体を殺すべき敵と誤認する一連の出来事が起こると、安全機構は機能しなくなります。

ある意味、自己免疫疾患もこれと同じようなものなのです。民間細胞は、体を動かし、栄養素を輸送し、体の組織や臓器を無傷に保つために懸命に働いていますが、免疫軍の一部がそれを破壊しにやって来て、大量の民間細胞を撃ち殺します。

自己免疫疾患は突然現れるものではありません。ほとんどの患者にとって、それは大きな不幸です。実際の状況は確かにもっと複雑ですが、ここでは基本的な原則について議論することしかできません。つまり、自己免疫が正常であれば、T細胞とB細胞は自己細胞のタンパク質、つまり「自己抗原」を認識することができます。それはそれ自身を表します。

自己抗原は、肝細胞の表面にあるタンパク質、インスリンなどの重要な物質の分子、神経細胞内の構造などです。誤解された T 細胞と B 細胞がこれらの自己抗原に結合すると、適応免疫システムが自分自身に対して免疫反応を開始します。この時点で、免疫システムはもはや自己と異物を区別できなくなり、自身の細胞を異物であると認識します。これらの病気の重症度は、軽度から生命を奪うもの、さらには致命的なものまでさまざまです。

免疫システムがこれほど混乱したのはなぜでしょうか?この病気はいくつかの段階で進行し、いくつかの条件を満たす必要があります。

まず、MHC（主要組織適合性複合体）分子が自己抗原に効果的に結合できる必要があります。これは、遺伝コードに刻まれた他のすべてのものと同様に、主に遺伝によって決定されます。人は親を選ぶことはできないし、遺伝子構成も選ぶことはできない（少なくとも今のところは）。前の章では、各人の MHC 分子は非常に異なることを説明しました。 MHC 分子には何百ものわずかに異なる形があり、そのすべてが完璧というわけではありません。運命のいたずらか、いくつかのタイプは自己抗原を提示するのが非常に得意です。自己免疫疾患を発症する遺伝的リスクは人それぞれ異なるため、誰でも自己免疫疾患を発症する可能性がありますが、特定の種類の MHC 分子を生成する遺伝子を持っているため、リスクがより高い人もいます。しかし、遺伝的感受性だけでは十分ではありません。

自己免疫疾患が発生する 2 番目の条件は、体が自己抗原を認識できる T 細胞または B 細胞を生成でき、これらの細胞が体によって殺されないことです。人体は毎日何百億もの T 細胞を生成しており、偶然にも、自己抗原を効果的に認識できる受容体を持つ T 細胞が何百万個も存在することになります。これらの細胞のほとんどは胸腺や骨髄での訓練を生き残ることはできませんが、時にはメカニズムが機能せず、これらの細胞が血液循環に入ります。あなたの体内に、自己免疫疾患を引き起こす可能性のある T 細胞と B 細胞が今存在している可能性があります。しかし、これらの細胞だけでは十分ではありません。それらもアクティブ化する必要があります。

さて、事態は複雑になってきました。適応免疫システムは自力では活性化できないという事実については、これまで多くの時間をかけて議論してきました。活性化を指示できるのは自然免疫システムのみであり、活性化を指示するには、体内の戦場と自然免疫細胞に免疫反応を継続的に高めるよう促す環境が必要です。これがどのように起こるのか正確にはわかりませんし、生きている人間の場合、そのプロセス全体を観察するのはさらに困難です。人は病気になることは多いのですが、深刻な結果に苦しむことはめったにありません。通常は単なる感染症であり、最終的には治ります。しかし、自己免疫疾患が発症するまでの過程は、次のようなものになると考えられます。

ステップ 1: 遺伝的感受性 (必須ではありませんが、病気の可能性が大幅に高まります)。

ステップ 2: 体は自己抗原を認識できる B 細胞と T 細胞を生成できます。

ステップ 3: 人体が感染すると、自然免疫系が刺激され、上記のタイプの B 細胞と T 細胞が活性化されます。

感染はどのようにして自己免疫疾患を引き起こすのでしょうか?完全には解明されていないものの、免疫学者の間では「分子類似性」と呼ばれる理論が広く信じられており、これは基本的に微生物の抗原と体細胞抗原（自己抗原）が非常に類似していることを意味します。まず、これは偶然に起こる可能性があります。いくつかの形状は、顕微鏡の世界では単純に便利です。さまざまな形状があるにもかかわらず、似ているものもあります。

他の病原体は宿主のタンパク質の形状を模倣します。このメカニズムは完全に理にかなっており、動物界では一般的です。捕食動物でいっぱいの世界では、カモフラージュは生き残るための大きな助けとなります。蝶は葉に姿を隠し、白いライチョウは雪に溶け込み、ワニは泥の池に姿を消すなど、あらゆる動物たちが、見られないように最善を尽くしています。ウイルスや細菌にとって、人間の組織は、それらを探す獰猛なハンターでいっぱいの森のようなもので、発見されないように周囲の環境をシミュレートすることは効果的な戦略です。

これまで、プロセスを簡略化した形で説明してきました。より詳しく説明するには、いくつかの詳細を追加する必要があります。宇宙最大のライブラリについてお話ししたとき、それぞれの T 細胞と B 細胞には特定の抗原を認識する独自の受容体があると述べましたが、実際の状況はそれよりも複雑です。実際、T 細胞と B 細胞の各受容体による抗原認識の範囲はより広くなっています。各受容体は特定の抗原を認識するのに非常に優れていますが、他の抗原にも結合することができます。

たとえば、B 細胞受容体は特定の抗原を認識するのが非常に得意ですが、類似しているが同一ではない 8 つの他の抗原も認識できます。

それは、ジグソーパズルを解いているときに、ほぼ完璧に一致する 2 つのピースを見つけたときのようなものです。まだ少し隙間があり、完全には固定されていませんが、強く引っ張らない限りは外れません。

では、実際の人間がどのようにして自己免疫疾患を発症するかを想像してみましょう。この例では、すべては、人間の細胞に共通するタンパク質など、自己抗原に似た抗原を運ぶ病原体（おそらくウイルス）から始まります。ウイルスが人体に侵入し、損傷を引き起こし始めると、体細胞、マクロファージ、樹状細胞が大量のサイトカインを放出して炎症を引き起こし、それが今度は樹状細胞を刺激して、自己抗原と非常によく似たウイルス抗原をサンプリングします。これにより、戦場に近いすべての細胞がより多くの MHC-I 分子を生成し、より多くの内部タンパク質を表示するようになります。

最も近いリンパ節では、樹状細胞はウイルス抗原に完全に結合するヘルパー T 細胞またはキラー T 細胞を見つける可能性があります。ウイルス抗原は特定の自己抗原と非常に類似しているため、このタイプの T 細胞受容体もこの自己抗原に結合することができます。細胞傷害性 T 細胞も戦場に到着し、感染細胞を殺し始めますが、感染細胞の外側では、健康な細胞もウイルス抗原に似た自己抗原をウィンドウ内に表示していることに気づきます。そして、キラーT細胞は罪のない健康な細胞を殺し始めます。この場合、身体が実際に経験している感染が重要です。細胞傷害性 T 細胞は進行中の感染、適切なサイトカイン、戦場の信号によって活性化されるため、これらの細胞傷害性 T 細胞の一部は記憶細胞傷害性 T 細胞にもなります。実際の感染が治った後でも、これらの免疫細胞は正常な細胞が提示した自己抗原を認識し、周囲にまだ多くの敵がいると誤って認識します。

このようにして、偶発的な自己免疫反応が自己免疫疾患になります。このとき、獲得免疫系は、自己抗原および自己抗原を発現する体細胞を攻撃するために活性化されていると認識します。他に何ができるでしょうか?これは「マーフィーの法則」の状況です。つまり、問題が発生する可能性のあるすべての問題が発生し、免疫細胞が活性化するための条件がすべて満たされているのです。実際、状況はさらに悪化するでしょう!活性化されたヘルパー T 細胞は B 細胞を活性化し始め、B 細胞は自身の抗原に応じて適応できるようになります。

活性化された B 細胞が抗体を最適化し、改善し始めると、変異してさまざまな変異体が生成され、戦闘力が大幅に向上することを覚えているかもしれません。そしてここで、自身の抗原によく結合できる抗体を生成することができます。最悪の場合、そのような B 細胞がヘルパー T 細胞から確認信号を受信すると、免疫系が形質細胞を生成し、大量の「自己抗体」を放出して体細胞に結合し、死滅させます。

B 細胞が形質細胞に発達すると、記憶細胞も生成されます。突然、骨髄内の長寿命の形質細胞が、身体を攻撃する抗体を作り始めます。数年から数十年まで生きることができます。適応免疫システムが自己細胞を攻撃する記憶細胞を生成すると、自己抗原があらゆる場所に存在するため、記憶細胞は繰り返し活性化されます。これらの細胞は、敵陣に閉じ込められ、四方八方から包囲されていると感じるでしょう。それは次のジョークのようなものです。ある男性が高速道路を運転していたところ、彼の妻が、誰かが高速道路を逆走しているとラジオで聞いたので、気を付けるようにと彼に電話をかけました。彼は怒ってこう言いました。「ねえ、逆走しているのは一人だけじゃないよ、何百人もの人が逆走しているんだよ！」

免疫システムが体細胞をどれだけ殺しても、体は常にさらに細胞を生成するため、慢性的な炎症や慢性的な自己免疫疾患につながります。混乱した免疫細胞は、周囲に強力な敵がいると誤って信じ、このように反応します。

自己免疫疾患はさまざまな症状を指しますが、疲労、発疹、発熱、かゆみなどの皮膚の問題、腹痛やさまざまな消化器系の問題、関節の腫れや痛みなど、共通する症状が多くあります。自己免疫疾患は生命を脅かすことはほとんどなく、痛みや消耗を引き起こす慢性疾患よりも致命的になる可能性は低いです。現時点では良い治療法はなく、治すには数十億のB細胞とT細胞の中から自己抗原を攻撃する記憶細胞を見つけて殺す必要がある。少なくとも現時点では、自己免疫疾患は治癒できません。この病気にかかっている場合は、積極的に対処し続けなければなりません。炎症や痛みを軽減するために、一般的には免疫系、特に炎症を抑制するさまざまな薬剤が治療に使用されます。ご想像のとおり、これはあまり良くありません。これらの薬は免疫系を弱めて自己攻撃を少なくすることで症状を緩和しますが、同時に患者の感染リスクも高めます。

話題から外れた無反応

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免疫システムの無力感は議論する価値のある興味深い概念です。これは、免疫システムが「自己反応性 T 細胞」、つまり自己抗原を認識する T 細胞を抑制するために使用する、特に巧妙な受動的な戦略です。

まず、先ほど私が行った単純化について明確にしておきたいと思います (それは実際には罪のない嘘で、私たちが今いる場所にたどり着くのを助けてくれましたが、「単純化」の方がずっといい響きです)。先ほど、樹状細胞について、そして樹状細胞が活性化された後、どのように戦場でサンプリングを開始するかについて、たくさんお話ししました。しかし、これは正確ではありません。実際、樹状細胞は常にサンプリング モードになっています。危険がない場合でも、皮膚などの樹状細胞が、正常な組織液に浮遊する物質（おそらくは多くの自己抗原）を採取し、リンパ節に移動して、その採取物を適応免疫系に提示します。

さて、あなたはこう尋ねるかもしれません: これはどうして良いのでしょうか?自己抗原を集める樹状細胞は自己免疫疾患を引き起こすのではないでしょうか？もう一度考えてみましょう。自然免疫システムの主な機能の 1 つは何でしょうか?適応免疫システムに関する背景情報を提供します。樹状細胞がリンパ節に「すべて正常です、見てください」というメッセージを伝えると、実際に自己免疫疾患の発生を防ぐことができます。なぜなら、実際には自己反応性 T 細胞、つまり MHC 分子を介して自己抗原に結合できる T 細胞を探しているからです。樹状細胞が自己反応性 T 細胞を発見した場合、それに結合して問題を引き起こし続けるのを阻止することができます。

樹状細胞が T 細胞を活性化するために送る「キス」信号、つまり、T 細胞に実際の危険があることを知らせる確認信号を覚えていますか?危険がなければ、樹状細胞はこの信号を発しません。自身の MHC 分子から活性化シグナルを受信した T 細胞は、このように「キス」されなければ、自ら不活性化します。すぐに死ぬことはありませんが、再び起動することはできず、二度と機能することはできません。残りの人生をさまよい歩き、最後には静かに枯れていくしかないだろう。人が健康で病気のないときも、自然免疫システムは怠惰ではなく、裏で静かに自己免疫疾患と戦っています。さまざまなシステムが絡み合い、活性化メカニズムと調節メカニズムがすべて連携して機能し、人を全面的に保護する仕組みは、本当に驚くべきものです。免疫システムは、すべての楽器を動員して健康の歌を演奏します。