私を食べる？まだ私を食べたいですか？もう一度食べる…

フグに関しては、グルメな人たちは愛憎入り混じった感情を抱いているに違いありません。美味しいですが、毒性が恐ろしいです。シアン化カリウムの1,000倍以上の毒性があり、非常に速く作用し、数分から数時間以内に人を殺します。

海の中のフグ。著作権画像、転載禁止

フグに対するこの愛憎関係はグルメに限ったことではありません。化学者も同じ気持ちです。テトロドトキシンが神経興奮に対して特異的な抑制効果を持ち、優れた神経遮断剤として使用でき、鎮痛や麻酔などの医療分野で重要な役割を果たしていることが気に入っています。私たちが嫌なのは、この物質を合成するのが難しすぎることです。 1972年にテトロドトキシン分子が初めて研究室で合成されたとき、67段階の化学反応を要したが、得られた収率はわずか1%だった。このような面倒な手順と低い収率のため、この合成経路はほとんど非現実的です。

では、化学者にできることは何もないのでしょうか?もちろん違います。工程数を減らして収穫量を増やすために努力を重ねてきました。今年7月、サイエンス誌に発表された研究では、テトロドトキシン分子の全合成ステップが22ステップに短縮され、収率は11％となった。これは、テトロドトキシンの合成が産業で利用できることを意味し、テトロドトキシンをベースにした新薬の開発も可能となるでしょう。

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ある人にとっての毒は、別の人にとっては蜂蜜である

フグはなぜそんなに有毒なのでしょうか？テトロドトキシンはフグに含まれていますが、その本当の発生源はフグではありません。フグの毒素は主にフグが食べる微生物（および共生する感染性細菌）から発生します。つまり、フグの毒の多くは摂取されることになる。テトロドトキシンは、ヒトデ、カタツムリ、ヒキガエルなど、これらの微生物を食べる他の動物にも見られます。これらの動物は体内に完全な「抗毒」機構を持っているため、毒が口から体内に入っても、食べた後は大丈夫です。

非常に有毒なフグ。著作権画像、転載禁止

人間がテトロドトキシンを摂取した場合、それほど幸運ではありません。この毒素が人体に入ると、すぐに神経終末と神経中枢に作用し、神経細胞膜上のナトリウムイオンチャネルを遮断して神経伝導を妨げ、神経麻痺や死を引き起こします。

その毒性は非常に強いので、謎めいているようです。人々は疑問に思わずにはいられません。これほど毒性の高い分子は一体どのようなものなのでしょうか?

フグの毒性が初めて知られた初期の頃は、不完全な分析方法の限界により、フグ毒の分子構造は謎のままでした。 1909年という早い時期に、日本の学者はフグの卵の有毒成分について記述し、フグが属するフグ科に基づいてテトロドトキシン（TTX）と命名しました。 1938年、科学者たちは初めてフグから比較的純粋な毒性成分を抽出しました。その後数十年間、人々はテトロドトキシンの名前しか知らず、その構造を知りませんでした。テトロドトキシンのモノマー結晶が単離されたのは 1950 年代になってからでした。それから10年以上経った1964年、京都で開かれた国際会議で、東京大学の津田京介、名古屋大学の平田義正、ハーバード大学のウッドワードの3つの研究チームが同時にテトロドトキシンの正しい構造を報告し、ついにテトロドトキシンの正体が明らかになった。

テトロドトキシン分子の化学式はC11H17O8N3で、分子量は319.27とそれほど大きな分子ではありません。現在、化学者や生物学者はさらに興味を持っています。この小さな物体はサイズは大きくないかもしれませんが、素晴らしい機能を持っているのです。注意深く研究する価値はあるでしょうか?

諺にもあるように、「ある人にとってのヒ素は、別の人にとっての蜂蜜である」。テトロドトキシンは一見すると致命的な毒のように見えますが、適切な場所で使用すると「毒をもって毒を制する」という奇跡的な効果を発揮します。

テトロドトキシンは神経細胞膜表面のナトリウムイオンチャネル受容体に選択的に結合し、活動電位を遮断して神経興奮の伝導を阻害するため、神経細胞膜の作用機構を制御し、神経細胞の「沈黙」と「興奮」を調節し、鎮痛、麻酔、鎮静などの効果を発揮する一連の薬物を合成するために使用できます。それだけでなく、テトロドトキシンは薬物中毒の治療にも使用できます。 1998年、カナダの企業がテトロドトキシンを使った新しい薬物中毒治療薬「テトロディン」の開発に成功し、「毒をもって毒を制す」という大きな先駆的取り組みと言える。

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化学者が圧倒されたとき

いかなる機能グループも無実ではない

私たちは、生物界において合成化学物質に代わる天然物質を探すことがよくあります。なぜなら、天然物質は自然に作り出された精巧な構造と特定の機能を備えていることが多く、これらの特性を利用して目的を達成できるからです。例えば、生物学的酵素は独創的な触媒として使用することができます。これらは正確かつ効率的であり、その触媒活性と選択性により、研究室で苦労して合成された多数の触媒製品を圧倒します。別の例として、mRNA 技術はタンパク質に対する RNA 調節機構を利用して目的のタンパク質分子を生成することができるため、工場での段階的な生産の手間が省けます。これらの研究の背後にある考え方は、「人工的に合成されたもの」を「天然のもの」に置き換えることであり、TTX の合成は実際にはこの従来の考え方とは少し「逆」であり、「天然」神経毒である TTX を「人工的な」方法を使用して複製するというものです。さらに、TTX の合成は非常に困難です。

TXX 分子構造の図。画像出典: Wikipedia

TTX はかなり紛らわしい分子です。実際、分子の炭素骨格は複雑ではありません。これは、C1 および C2 側鎖を持つシクロヘキサンです。しかし、それとは対照的に、その上には官能基が密集しています。

まず、上の図の一番右の窒素原子の部分（図の「N」の部分）は「グアニジン基」と呼ばれます。グアニジン基は生理学的 pH で正に帯電し、ナトリウムチャネル受容体タンパク質上の負に帯電した基と相互作用するため、TTX の毒性の「原因」となります。

画像出典: Wikipedia

グアニジン基を中心に向かって辿っていくと、ケージのような構造（つまり、2つの6員環が絡み合ってできた部分）が見られます。これはジオキサシクロアダマンタンであり、TTX のコア構造でもあります。

画像出典: Wikipedia

この「ケージ」の内側と外側には多くのヒドロキシル基があり、これも分子に多くの複雑さを加えています。その中で、グアニジン基付近の水酸基も良くないものです。これらは水素結合の形でナトリウムイオンチャネルの受容体に結合し、毒性の強い物質を生成する「共犯者」であると言えます。

画像出典: Wikipedia

全体として、分子全体には 4 つの環と 9 つの隣接する立体中心があります。

化学者にとって頭痛の種となると、どの官能基も無関係ではありません。官能基の密度と高い立体特異性により、TTX の合成は非常に困難です。そのため、TTX は合成化学の分野で高い地位を占めており、化学者からは常に極めて挑戦的な研究対象とみなされてきました。

この課題を最初に克服したのは、日本の名古屋大学の岸教授と福山教授でした。 1972年に彼らは初めてテトロドトキシンのラセミ体の全合成を報告した。これは有機合成における画期的な成果であり、30年以上にわたってそれを上回るものはなかった。 30年以上の停滞の後、TTXの全合成は2003年以降急速な発展を遂げました。いくつかの研究チームがさまざまな合成経路を提供し、合成戦略を継続的に最適化してきました。しかし、TTX 全合成の効率、収率、選択性は満足できるものではありませんでした。

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このシンプルで効率的な新しいルートを見てみましょう

ドイツ、米国、日本の科学者の合同チームが、TTX のこの新しい全合成経路を Science 誌に発表したのは、今年 7 月になってからでした。彼らはグルコース誘導体を出発物質として使用し、TTX を得るのに 22 ステップしか必要としませんでした。まず第一に、彼らはシンプルさの点で勝利しました。シンプルさのもうひとつの側面は実用性と経済性であり、麻酔薬や薬物中毒治療の「魔法の薬」など、私たちが想像するテトロド​​トキシンのすばらしい用途がすべて現実のものとなることを意味します。

多くの古典的な完全合成設計と同様に、このルートにも驚くべき創意工夫とデザインに満ちた変革が見られます。もちろん、反応ステップが「大幅に」削減されて「わずか」22ステップになったとしても、部外者にとってはまだ少し混乱を招きます。幸いなことに、研究チームは論文の中でこれら 22 のステップを 4 つの主要ステップにまとめ、結果重視の逆推論方式で合成戦略を説明しました。

この TTX 合成ルートを工場の生産ラインの 4 つのワークショップに例えると、最後のワークショップの製品は TTX になるはずです。逆算すると、第 4 ワークショップに入る反応物はアルキニルイソキサゾリジン (1 で表される) であり、これは第 4 ワークショップで酸化反応を受けます。もちろん、第 4 ワークショップの反応物である 1 は、第 3 ワークショップの生成物でもあります。

画像出典: サイエンス

ここで、ワークショップ 3 まで逆方向に作業します。ワークショップ 3 の最後に 1 を取得するには、二環式イソキサゾリン (2 で表される) を反応物としてワークショップに導入し、アルキニル求核付加反応を起こします。

画像出典: サイエンス

次の質問は、2 回目のワークショップで 2 を取得する方法です。ワークショップ2では、ニトロメタンが重要な役割を果たします。これは長い間ワークショップ 3 にあり、3 が入ってくるのを待っていたことがわかります。3 が入ってくると、分子内 1,3-付加環化反応を起こして 2 が得られます。したがって、ワークショップ 2 の反応物と生成物はそれぞれ 3 と 2 です。

画像出典: サイエンス

3 は完全な合成経路の出発点であるように思われましたが、研究チームは 3 よりも適切な出発物質であるグルコース誘導体 (4 で表される) を発見しました。このルートを 4 を出発物質として完了すると、すべての炭素と 2 つの立体中心が最初から最後まで保持されるため、後続のワークショップの作業負荷がわずかに軽減され、難易度も低くなります。つまり、ワークショップ 1 では、4 から 3 への変換が起こりました。

画像出典: サイエンス

この時点で、この新しい TTX 全合成ルートは完成しました。 22段の階段と11%の収率で、史上最短ルートと最高効率の記録を樹立しました。それで、それは何に使えるのでしょうか?

まず第一に、その高い効率性により、産業用途に価値があり、テトロドトキシンをベースにした新薬開発の基礎を築くことができます。さらに、テトロドトキシンには実際に一連の類似体が存在します。この経路をわずかに変更することで、入手が困難な他のテトロドトキシン類似体の合成にも使用できます。さらに、生物学、生態学、毒物学、神経科学など、多くの分野でテトロドトキシンについて研究する価値がまだたくさんあります。この研究は、他の分野の研究にインスピレーションを与えるかもしれません。

出典：この記事は中国科学普及局が制作し、顧妙菲（科学画報）が制作し、中国科学普及博覧会が監修した。

提出者: 中国科学院コンピュータ情報ネットワークセンター

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