プロザックはまだ未解決：新しい抗うつ薬の将来は？

1954年、古代ギリシャでうつ病の医学的記録が現れてから20世紀以上経って、抗うつ効果を持つ最初の化合物が発見されました。わずか34年後の1988年、第二世代の抗うつ薬「プロザック」の販売が承認され、数え切れないほどのうつ病患者を助けましたが、それでもすべての治療ニーズを満たすことはできませんでした。第三世代の抗うつ薬が開発されるまでにはどれくらいの時間がかかるのでしょうか?

著者 |徐一勲

2,500 年前には、古代ギリシャ医学の父であるコス島のヒポクラテスと、彼の有名な後継者であるペルガモンのガレノスは、それぞれ四体液説を提唱し、この説は西洋医学界に 2,000 年近く影響を与えてきました。ヒポクラテスは、人間の体液には血液（血性）、黄胆汁（胆汁性）、黒胆汁（憂鬱性）、粘液の 4 種類があると信じていました。健康はさまざまな体液の調和の結果です。体液が間違って混合されると、病気が発生します。治療の鍵は、体液を調和のとれた状態に戻すことです（図1）。ガレノスは四体液説をさらに臨床に応用し、人の気質と体質を4つのカテゴリーに分類しました。黄疸の人は勇敢で精力的、黒胆汁の人は頑固で憂鬱、多血質の人は情熱的で決断力があり、粘液質の人は愚かで怠惰です。ガレノスはまた、炎症を血液による蜂窩織炎、黄胆汁による丹毒、粘液による浮腫、黒胆汁による癌の 4 つのタイプに分類しました。彼はこの理論を発熱の分類にも応用し、持続性血熱、3日黄胆汁熱、日痰熱、4日黒胆汁熱としました。

ガレノスはギリシャ医学の発展の頂点と言えるでしょう。後代の医師たちは、ガレノスと古代医学の理論に注釈を付けたり、まとめたりすることしかできませんでした。黄帝の『内経』と『熱病雑病論』が伝統的な中国医学の発展を支配し、制限したのと同様に、西洋医学はその後の2000年間、新たな機会を生み出すことはありませんでした。ガレノスとヒポクラテスによる臨床的および実験的研究から導き出された医学的仮説は、ルネッサンス以降、新しい解剖学と細胞理論が時代遅れの四体液説に取って代わるまで、事実に代わる絶対的な真実となりました。西洋医学界ではもはや体液説については語られていないが、医学書には今でも「憂鬱症」という用語が見られ、これは間違いなく四体液説の名残である。メランコリア（melancholia、または melancholy または melencolia とも綴られる）は、ギリシャ語で「黒」を意味する melan と「胆汁」を意味する cholia の語源で、黒胆汁の過剰によって引き起こされる病気を指します（図 2）。これは実際には、今日の世界人口の約 15% を悩ませているうつ病を表しています。

うつ病は、情動障害または情動精神病としても知られる心理的障害です。これは、気分が著しく落ち込むことを特徴とし、それに伴う思考や行動の変化を伴う感情障害のグループです。うつ病の人は、心の中で辛い経験を抱えており、「非常にネガティブで悲しい人」です。アメリカ精神医学会のうつ病の診断基準では、患者が同じ 2 週間の期間にほぼ毎日、9 つの一般的な症状のうち少なくとも 5 つを経験することが求められます。

（１）うつ病

（２）ほぼすべての日常活動に対する興味の喪失

（３）著しい体重の減少または増加

（４）異常な不眠症または過眠症

（５）精神運動遅滞または不安

（６）疲労感および気力不足

（７）否定的な思考と完全な自己否定

（８）脳機能の低下または異常な優柔不断

（９）自殺願望を繰り返し抱く。

うつ病は中枢神経系の感情障害ですが、その病態生理学には、免疫系、ストレス反応に関与する神経内分泌系（主に視床下部-下垂体-副腎系）、末梢自律神経系、心臓血管系および代謝系など、人体の他のいくつかの生理学的システムも関与しています（図 3）。うつ病のさまざまな動物モデルの限界により、神経生物学的研究では、病気の過程におけるこれらのシステム間の相互作用のメカニズムはまだ解明されていません。

偶然とインスピレーション：抗うつ薬の第一世代

うつ病が人間の健康に及ぼす害は古代ギリシャの時代から記録されてきたが、最近まで現代医学には精神疾患に対処する手段が非常に限られていた。抗うつ効果を持つ最初の化合物であるイプロニアジドは、1954 年に数人の呼吸器科医によって偶然発見されました。このモノアミン酸化酵素 (MAO) 阻害剤 (MAOI) は、当初は結核の治療に使用されていました。臨床試験では有効性は示されなかったが、イプロニアジドには患者のエネルギーを高める「副作用」があることが予想外に発見された。残念なことに、抗うつ薬としての臨床試験が成功し、うつ病患者に広く使用されて間もなく、イプロニアジドは肝臓毒性があることが判明したため、使用を中止せざるを得なくなりました。幸いなことに、MAOI コンセプトに基づいて開発された 2 番目の抗うつ薬であるイミプラミンは、1957 年にすぐに成功しました。これは三環式構造を持つ化合物です (図 4)。イミプラミンはうつ病患者の60%から70%に効果があり、今でも精神科医が使用する治療選択肢の1つです。

製薬業界の従来の経験から、偶然発見された多くの薬剤は、その複雑な作用機序のために、複数の毒性副作用を伴うことが多いことが分かっています。第一世代の抗うつ薬を服用している患者は、心拍数の上昇や不整、口渇、便秘、起立性低血圧、眠気などの副作用を伴うことがよくあります。これを考慮して、科学者はこれらの副作用を軽減するために、さまざまなイプロニアジドおよびイミプラミン類似体を継続的に合成し、スクリーニングしてきました。

同時に、基礎医学研究者もこれらの薬剤の作用機序を詳細に研究しています。 1950 年代後半以降、うつ病に関連する多数の神経化学研究が実りある成果をもたらし、ノルエピネフリンおよびドーパミンという 2 つのモノアミン神経伝達物質の発見につながりました (図 5)。代表的な科学者であるユリウス・アクセルロッドとウルフ・フォン・オイラーは1970年にノーベル生理学・医学賞を受賞し、アルヴィド・カールソンは2000年にノーベル生理学・医学賞を受賞しました。

通常の生理学的条件下では、シナプス後ニューロンがシナプス前ニューロンからの活動電位を継続的に感知するためには、信号伝導が完了した後、シナプス前ニューロンから放出された神経伝達物質がシナプス間隙から適時かつ効率的に除去されなければなりません。神経伝達物質は拡散によってゆっくりとシナプス間隙から出るため、神経系には神経伝達物質を迅速に除去するための他の 2 つのメカニズムがあります。シナプス間隙内の特定の代謝酵素を使用してその場で神経伝達物質を分解するか (たとえば、モノアミン神経伝達物質を分解する酸化酵素は MAO です)、シナプス前ニューロンまたはグリア細胞の細胞膜上の特定のトランスポーターを介して神経伝達物質をリサイクルするかです (図 6)。

うつ病の病的な状態では、感情を調節する神経伝達物質のシナプス後ニューロンへのシグナル伝達効率が低い可能性があり、シナプス間隙からそれらを迅速に除去する必要がない可能性があります。この考え方に沿ったその後の研究では、実際に、MAOI と三環系抗うつ薬 (TCA) がシナプス間隙におけるモノアミン神経伝達物質の有効濃度を高めることができることが分かりました。 MAOI はシナプス間隙におけるモノアミン神経伝達物質の分解を担う MAO 酵素の活性を阻害し、TCA は神経系におけるノルエピネフリンおよび 5-ヒドロキシトリプタミン (5-HT、セロトニンとしても知られる) のリサイクルを阻害します。このことから、科学者はうつ病の主な発症メカニズムは、患者の脳内で有効に利用できるモノアミン神経伝達物質の濃度が大幅に低下することであると信じるようになりました。この理論は「うつ病のモノアミン仮説」と呼ばれています。

困難な出産：第二世代の抗うつ薬

うつ病のモノアミン仮説は、1970 年代初頭に第二世代の抗うつ薬の誕生を促進しました。当時、イミプラミンと、第三級アミンを含む他の 2 つの TCA 薬剤、アミトリプチリンとクロミプラミンに関する実験では、セロトニンのリサイクルに対する阻害が、ノルエピネフリンのリサイクルに対する阻害よりも 1 桁以上高いことが示されました。デシプラミン、ノルトリプチリン、デスメチルクロミプラミンなどの第二級アミン基を含む TCA 薬剤は、逆の選択性を持ち、神経系におけるノルエピネフリンのリサイクルをより効果的に阻害することができます。そこでカールソンの研究室は、TCA の効果を細分化する仮説を提唱しました。セロトニンのリサイクルを阻害すると患者の気分が改善され（図 7）、ノルエピネフリンのリサイクルを阻害すると患者の日常活動への興味と意欲が高まる（図 8）と研究者らは考えました。

1971 年以来、イーライリリー社の研究者たちは、TCA 薬よりも特異性の高い選択的神経伝達物質再取り込み阻害剤 (SRI) の開発に取り組んできました。異なるモノアミン神経伝達物質系を区別することで、抗うつ薬の安全性と患者の耐性を高めることを目指しています。彼らはまず、ニソキセチン（LY94939）と呼ばれる第二級アミン化合物を合成しました。これは、in vitro 細胞生化学実験においてノルエピネフリンのリサイクルを非常に選択的に阻害することができます。

1972年、研究者らはニソキセチンの2つのベンゼン環のうちの1つを化学的に改変し、驚くべきことに、パラ位にトリフルオロメチル基を導入した後、新たに生成された第二級アミン化合物フルオキセチンが非常に強力な選択的セロトニン再取り込み阻害剤（SSRI）であることを発見しました。これは、TCA に見られる「第三級アミン規則」がこのタイプのジフェニル環化合物には適用されず、トリフルオロメチル基が重要な基であることを示しています。メチル、メトキシ、または単純なハロゲンに置き換えられると、5-ヒドロキシトリプタミンの回復を阻害する効果は減少します。しかし、トリフルオロメチル基をオルト位またはメタ位に移動すると、5-ヒドロキシトリプタミンの回収を阻害する効果が減少するだけでなく、ノルエピネフリンの回収に対する阻害効果が増大する。

その後、動物薬理学実験により、フルオキセチンによるセロトニンリサイクルの特異的阻害が確認されました。 1974 年、イーライリリー社の研究者はこれらの実験結果を最初に文献に発表することを決定し、フルオキセチンは公式に報告された最初の SSRI となりました (図 9)。フルオキセチンはセロトニンニューロンの生理学的および内分泌プロセスを研究するための有用な試薬であるだけでなく、新しいタイプの抗うつ剤になる可能性もあると研究者らは考えています。

この見解は、当時フルオキセチンが、一般的に使用されているうつ病の動物モデル（マウスの強制水泳テストなど）において、TCA 薬と同様の明らかな効果を示さなかったため、学界の一部の専門家から疑念と批判を招きました。専門家は、うつ病の治療においてはノルエピネフリンの再取り込みの阻害がより重要であると確信しており、セロトニンの再取り込みをほぼ独占的に阻害する薬が臨床上の抗うつ薬として使用できるとは想像できない。さらに過激な見解では、セロトニンの神経信号伝達を強化すると、患者のうつ症状がさらに悪化する可能性があると考えています。

幸運なことに、1970 年代初頭のイーライリリーのリーダーシップは非常に先駆的で冒険的であり、フルオキセチンの製品開発プロジェクトの設立を承認しました。同社はまずラットとイヌを対象に毒性試験を実施し、薬物投与後に動物が細胞内リン脂質蓄積（リン脂質症）を示すことをすぐに発見した。これは現在、毒性学界では当たり前のこととなっている。当時、毒物学者はリン脂質の蓄積が示す毒性についてまだ認識していなかったため、イーライリリーのチームはフルオキセチンのプロジェクトを一時停止して対策を議論せざるを得ませんでした。

9ヵ月後、イーライリリー社の科学者たちは米国FDAの神経薬理学部門を訪れ、専門家に相談し、多くのカチオン性両親媒性分子が可逆的なリン脂質蓄積を引き起こす可能性があることを知りました。イーライリリーの開発プロジェクトにとって朗報だったのは、当時販売が承認されていた多くの薬剤が動物ではリン脂質の蓄積を引き起こす可能性があるものの、人間に使用した場合に有害な毒性の副作用がないということだった。その後、フルオキセチン開発プロジェクトが再開され、1976 年に薬剤の安全性に関する第 1 相臨床試験が開始されました。フルオキセチンに対する患者の耐性用量範囲は満足できるものでした。

しかし、うつ病治療におけるフルオキセチンの有効性に関する第 II 相臨床試験は大きな困難に直面しました。当時、フルオキセチンはイーライリリー社の主要プロジェクトではなかったため、ボランティア患者が十分ではなく、同社には精神疾患の医薬品開発の分野で豊富な臨床経験を持つリーダーがいなかった。結果は、フルオキセチンを少数のうつ病患者に使用しても有意な効果はないことを示した。深い失望を感じたイーライリリー社の科学者たちは、多くの専門家と慎重に協議した結果、これらの患者の多くが第一世代の抗うつ薬に反応しないことを発見した。そのため、イーライリリーのチームは諦めずに、今後2年間にわたって異なる患者グループを対象に、費用のかかる第2相臨床試験を繰り返すことにしました。これはフルオキセチンプロジェクト全体にとって最後のチャンスでもあり、成功か失敗かはこの試みにかかっています。「努力すれば天は報いてくれる」というこの実験は満足のいく臨床結果を達成し、臨床試験の前に統計を使用して合理的な実験設計を導くことの重要性を証明しました。イーライリリーのチームは、その有効性をテストする大規模な第3相臨床試験からすぐに良い知らせを伝えた。さらに、TCA 薬と比較して、フルオキセチンは臨床的な副作用が大幅に減少し、患者が経験する口渇、めまい、便秘、眠気などの副作用はより軽度であることがわかりました。 1983年、厚さ2インチの臨床試験データ100冊以上が、ついに米国インディアナ州のイーライリリー本社から首都ワシントンのFDAの新薬承認部門に発送された。これはフルオキセチンの最初の人体実験から7年後のことであり、新薬開発の難しさを示している。

4年後の1987年12月29日、クリスマス休暇中に、イーライリリーのチームメンバーは、テレビのニュースで、フルオキセチンがFDAに承認されたという朗報をようやく知りました。 10年以上の努力の末、誰もが興奮し、「正当性が証明された」と感じました。長い間、イーライリリーのこのプロジェクトは好まれず、業界の一部の人々からは嘲笑さえされていました。 1988 年 1 月、フルオキセチンは「プロザック」という商標名で米国で発売され、その市場シェアはすぐに TCA 抗うつ薬を上回りました。 1992年、プロザックの売上は米国市場だけで10億ドルを超えました。

市場に投入された最初の SSRI 抗うつ薬としてプロザックが大きな成功を収めたことで、他の製薬会社も同様の路線で追随するようになりました。ファイザー社のゾロフトは、1992 年に販売された 2 番目の SSRI となりました。その後すぐに、さまざまな新しい SSRI が登場し、現在でも市場を席巻している第 2 世代の抗うつ薬となりました。 1999年、SSRI薬の「代表的薬」であるプロザックは、フォーチュン誌によって「世紀の製品」に選ばれました。第二世代抗うつ薬の成功は、TCA に代表される第一世代の薬剤とは比べものになりません。

長い旅：第三世代抗うつ薬開発の新たな方向性

第二世代抗うつ薬の使用が増加するにつれて、その限界と新たな問題が臨床医の間で広く注目を集め始めています。うつ病患者の約 20% ～ 30% は、少なくとも 2 種類の異なる抗うつ薬治療を受けた後でもまだ反応しません。彼らは治療抵抗性うつ病（TRD）に分類され、一般人口よりも入院率と自殺リスクがはるかに高いです。患者によっては、SSRI 薬で効果的な反応が得られた後も再発することがあります。さらに、プロザックに代表されるSSRI抗うつ薬には未解明の謎がある。薬を服用してから数時間以内に患者の血中セロトニン濃度は大幅に上昇するが、うつ病の症状が緩和されるまでには数週間、あるいは数ヶ月の継続的な服用が必要となるのだ。効果発現の遅延は、SSRI の抗うつメカニズムが非常に複雑であり、シナプス間隙における 5-HT 濃度の増加だけに依存しているわけではないことを示唆しています。

1990 年代から、うつ病のモノアミン仮説の限界が明らかになり始めました。一部の科学者は、うつ病の病理には大脳皮質と大脳辺縁系の内在神経回路も関与している可能性があり、これらの回路のニューロンは主にグルタミン酸（一般にGluと略される）とγ-アミノ酪酸（GABA）という2つの神経伝達物質を放出していると推測し始めています。グルタミン酸は脳内で最も濃縮された興奮性神経伝達物質であり、情報処理、学習と記憶、神経可塑性に不可欠です。小胞を介したシナプス前ニューロンからのグルタミン酸の放出は、抑制性伝達物質 GABA (GABAAR) の受容体を刺激することによって負に制御される可能性がある (図 10)。

グルタミン酸神経伝達物質の受容体システムは比較的複雑で、2つの主要なタイプに分けられます。(1)イオンチャネル型受容体、主にNMDA受容体（NMDAR）、AMPA受容体（AMPAR）、カイニン酸受容体が含まれます。（２）代謝調節型受容体（mGluR）。

1990 年代後半には、動物モデルにおける NMDA 受容体拮抗薬の抗うつ効果が研究で示されました。 1970 年に FDA によって使用が承認された麻酔薬ケタミンは、実は非常に効果的な NMDA 受容体拮抗薬です。ケタミンは乱用されやすく、「スペシャルK」という薬物の汚名を着せられているが、エール大学の科学者たちはうつ病患者7名を対象に麻酔レベル以下のケタミン投与の二重盲検臨床試験を行うことを決定した。驚くべきことに、これらの患者は静脈注射後数時間以内に否定的な感情が大幅に軽減され、その効果は数日間持続しました（図 11）。 6年後、国立精神衛生研究所の学者たちは、ケタミンの単回投与が難治性うつ病の患者に対しても迅速かつ持続的な治療効果をもたらすことをさらに発見した。

ジョンソン・エンド・ジョンソン社は、薬物として乱用されやすいこの麻酔薬を、難治性うつ病の患者に効果のある新薬に開発するために、多大な努力を重ね、ケタミン（S）エナンチオマー（エスケタミン）の鼻スプレー剤を用いて、19件の第I相臨床試験、4件の第II相臨床試験、5件の第III相臨床試験を実施しました。 2019年3月、FDA専門家委員会は、3件の第3相試験の成功と2件の第3相試験の失敗という結果に直面し、また過去30年間に新しいメカニズムの抗うつ薬が登場していないことを考慮して、最終的に賛成14票、反対2票、棄権1票という圧倒的多数でエスケタミンの販売を支持し、商品名をSpravatoと決定した（図11）。 FDA は、Spravato 鼻スプレーは他の経口抗うつ薬と併用する必要があり、難治性うつ病の成人患者の治療に限定して使用するよう規定しています。また、この製品には重度の眠気、解離性幻覚、依存症などの副作用があるため、特別な流通経路（リスク評価および軽減戦略、REMS）を通じて入手する必要があり、対応するブラックボックス警告が添付されています。

エスケタミンの大まかな分子メカニズムは、グルタミン酸のNMDA受容体に拮抗することでグルタミン酸の放出を促進し、シナプス後ニューロンのAMPA受容体を活性化することです。 AMPA 受容体の活性化は神経栄養因子のシグナル伝達を強化し、それによって迅速かつ持続的な抗うつ効果を生み出します (図 12)。しかし、これらの予備的な洞察は、ケタミンの作用機序を完全に理解するにはまだ程遠いものです。近年、多くの科学研究チームが、エスケタミンの有害な特性を排除できる新しい薬を見つけるために徹底的な研究を行っています。現在、少なくとも 5 つの異なる仮説が存在し、学術界が短期間で包括的な合意に達することは困難です。つまり、人間の脳の健康に深く関係する抗うつ薬の開発には、まだ長い道のりが残っているのです。

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制作：中国科学普及-星空プロジェクト

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