食べる量を減らすと寿命が延びるのでしょうか？最新の大規模マウス実験は、それはそれほど単純ではないことを教えてくれる

制作：中国科学普及協会

著者: Li Juan (生物学博士)

プロデューサー: 中国科学博覧会

編集者注：中国科学普及の最先端科学技術プロジェクトは、最先端科学技術の最新動向を理解するために、「トップ科学ジャーナルの理解を助ける」と題する一連の記事を開始しました。これは、権威あるジャーナルから優れた論文を選び、できるだけ早く平易な言葉で解釈するものです。トップジャーナルを通して科学の視野を広げ、科学の楽しさを味わいましょう。

現代生活のペースが加速するにつれ、肥満や糖尿病などの代謝性疾患の発症率が年々増加し、人類の健康と寿命に深刻な脅威をもたらしています。そのため、健康を改善し寿命を延ばすための効果的な食事介入策を見つけることが研究のホットスポットとなっています。

カロリー制限（CR）は、摂取カロリーを減らすことで老化を遅らせ、病気を予防する方法として、複数の種（線虫、ショウジョウバエ、マウスなど）において寿命延長効果があることが示されています。

しかし、長期にわたる厳格なカロリー制限（1 日の 25% のカロリー制限など：1 日の摂取カロリーが 2,000 kcal だとすると、摂取カロリーを 1,500 kcal に減らす）は、人間にとって遵守するのが難しい場合がよくあります。そのため、断続的な断食は、より柔軟な食事制限の方法として徐々に人々の注目を集めるようになりました。

断続的断食（IF）では、特定の期間に食物摂取を制限し、他の期間は自由に食物を摂取します。たとえば、5:2 メソッドでは、週 2 日間はカロリー摂取を制限し、残りの 5 日間は通常通り食事をします。あるいは、16/8法では、食事時間を1日8時間に制限し、残りの16時間は断食します。これは、自然界の採餌パターンをシミュレートし、生​​物の生理学的適応メカニズムを刺激することを目的としています。しかし、カロリー制限と断続的な断食が健康的な老化と長寿に及ぼす具体的な影響についての体系的な研究は不足しています。

食事制限は確かにマウスの寿命を延ばすことができる

カロリー制限と断続的な断食が健康と寿命に与える影響をさらに調査するため、米国のジャクソン研究所の研究者らは大規模で長期にわたるマウス実験を設計し、その結果は2024年10月9日にトップ学術誌「ネイチャー」に掲載された。

記事のスクリーンショット

（写真提供：veerフォトギャラリー）

これは食事制限に関してこれまでに行われた動物実験としては最大規模となる。

研究者らは遺伝的に多様な雌マウス960匹を研究対象として選んだ。これらのマウスは異なる遺伝的背景から来ており、遺伝的多様性をよりよく反映し、実験結果をより普遍的なものにすることができます。

なぜメスのマウスが選ばれたのか気になる読者もいるかもしれません。これは主に、大規模飼育条件下ではメスのマウスの行動や生理状態がより安定し、実験条件を制御しやすくなるためです。オスのマウスは、群れで飼育されると、特に絶食時には攻撃的な行動を示すことが多い。

実験用マウス

（写真提供：veerフォトギャラリー）

マウスは、無制限の食事摂取（Ad Libitum、AL）、週に 1 日の絶食（1D）、週に 2 日連続の絶食（2D）、ベースラインの食事摂取量の 20% のカロリー制限（20% CR）、または 40% のカロリー制限（40% CR）の 5 つの異なる食事グループにランダムに割り当てられました。

研究者らは寿命の測定に加えて、いくつかの縦断的評価を実施した。研究者たちはマウスの体重の変化を毎週記録し、6か月ごとにマウスの衰弱、握力、体温を評価した。包括的な年次検査には、代謝ケージ分析（マウスがどのように食物と酸素を使用しているかを確認）、体組成検査（筋肉と脂肪の比率）、心エコー検査、ホイールランニングテスト（運動）、回旋筋テスト（バランス）、音響検査、膀胱機能検査、空腹時血糖測定、免疫細胞分析および全血分析、虚弱指数の判定、および疾患指標（炎症、腫瘍など）が含まれます。

研究者らは、包括的な評価と詳細な分析を通じて、カロリー制限と断続的な断食という両方の食事制限がマウスの寿命を延ばすことができ、その効果は制限の程度に比例することを発見しました。つまり、40%のカロリー削減は20%のカロリー削減よりもマウスの寿命を延ばすことができます。カロリー制限が寿命を延ばす効果は、断続的な断食よりも大きい。

しかし！マウスの寿命に対する食事制限の影響は複雑かつ多面的である

食事制限が寿命に及ぼす影響のメカニズムは非常に複雑で、主に以下の側面に反映されています。

体重と寿命: 研究では、2 種類の食事制限がマウスの体重と体組成に大きな影響を与えることが判明しました。カロリー制限であれ、断続的な断食であれ、マウスの体重は制限の程度に正比例して減少しました。食事制限が厳しくなるほど、体重減少は大きくなります。

寿命と体重に関する研究の結果、マウスの初期寿命は介入前の体重と負の相関関係にあることが示されました。つまり、マウスの体重が重いほど、寿命が短くなるということです。しかし、この相関関係は年齢とともに徐々に弱まり、2年後には正の相関関係に変わりました。つまり、高齢のマウスの体重が重いほど、寿命が長くなるということです。

注目すべきは、カロリー制限はマウスの体重に関係なく寿命を同程度に延ばしたが、断続的な断食は幼少期に寿命が長かったマウスの寿命を延ばす効果がなかったことである。

代謝の健康と寿命: どちらの食事制限も、マウスの空腹時血糖値、エネルギー消費量、体温を低下させました。しかし、これらの代謝マーカーと寿命の間には明確な相関関係は見られませんでした。これは、食事制限が単に代謝マーカーを改善するのではなく、他の経路を通じて寿命を延ばす可能性があることを示唆しています。

マウスの虚弱指数、腫瘍発生率、腹部膨張、グルコース恒常性、エネルギー消費、体温、代謝柔軟性などの多くの健康指標も食事制限の影響を受けましたが、虚弱指数のみが寿命と密接に関連していました。虚弱指数は、脊椎の湾曲や運動機能の低下など、加齢に伴う健康障害の尺度です。これは、人口の中で観察されてきたことと一致しています。研究により、食事制限によってこれらの欠陥の発生率が低下し、健康状態が改善され、寿命が延びることが明らかになっています。

2種類の食事制限はマウスの健康に異なる影響を及ぼしました。 40%のカロリー制限は寿命を延ばす効果が最も強かったが、体重減少や​​免疫系の変化を引き起こし、感染リスクを高める可能性もある。これは、極端なダイエットが人間に悪影響を及ぼす可能性があることを示唆している。対照的に、断続的な断食はマウスの健康にそれほど大きな影響は与えなかったが、特に介入前に体重が重かったマウスは、すべてのマウスが恩恵を受けたわけではなかった。

血液指標と平均寿命:

免疫細胞: マウスが加齢するにつれて、免疫細胞のサブセットにさまざまな変化が起こります。具体的には、B 細胞、エフェクター T 細胞、炎症性単球の相対的な割合が徐々に増加し、リンパ球、成熟ナチュラルキラー (NK) 細胞、好酸球の合計割合は減少します。これらの変化は人間に見られるものと似ており、これらの免疫細胞の変化は加齢に伴う一般的な現象である可能性を示唆しています。

しかし、マウスに40パーセントのカロリー制限など、さまざまな程度の食事制限を施すと、免疫細胞の頻度は大幅に変化しました。特に、成熟 NK 細胞、好酸球、循環 B 細胞、炎症性単球の頻度は大きな影響を受けました。これらの変化は、食事制限が免疫細胞の機能と数を調節することで生物の寿命に影響を及ぼす可能性があることを示唆しています。

リンパ球: 循環リンパ球全体の割合は寿命と正の相関関係にあり、リンパ球の数が多いマウスは寿命が長くなる傾向があります。さらに分析を進めると、生理的に静止状態にある細胞（CD4+およびCD8+ナイーブT細胞や未熟NK細胞など）も寿命と正の相関関係にあることが示されました。

これらの細胞は通常、活性化されていない、または未熟な状態にあり、増殖および分化の潜在能力がより強いため、外部からの刺激に対応する上でより重要な役割を果たす可能性があります。逆に、活性化または成熟した表現型を示す免疫細胞（CD4+およびCD8+エフェクターT細胞やCD11+メモリーB細胞など）は、通常、寿命の短縮と関連しています。これらの細胞は活性化と分化のプロセスを経ており、機能と数が制限されているため、生物のストレスに対する回復力と抵抗力が低下します。

赤血球：加齢とともに、マウスの赤血球数、ヘモグロビン含有量、ヘマトクリットは徐々に減少し、赤血球分布幅（RDW）とヘモグロビン分布幅（HDW）は増加しました。これらの変化は、赤血球の形態と機能の不均一性の増加を反映しており、加齢による生理学的変化に関連している可能性があります。こうした変化は、貧血がよく問題となる高齢の人間にも見られます。

赤血球

（写真提供：veerフォトギャラリー）

注目すべきことに、食事制限も赤血球の特性に大きな影響を与えました。特に、カロリー制限マウスと断続的断食マウスの 40 パーセントで RDW に顕著な変化が見られました。 RDW は赤血球量の変動係数の指標であり、その増加は赤血球の老化、破壊、または異常な生成に関連している可能性があります。

非常に多くの要因と結果がありますが、それらの関係性は何でしょうか?

上記の調査結果は、体重、代謝率、エネルギー消費量など、長寿に関連する身体的特徴が食事制限の影響を受けることを示唆しています。食事制限が寿命にどのような影響を与えるかを調べるために、研究者らは多変量ネットワーク解析と呼ばれる手法を使用しました。これは、関係性の大規模なネットワークを構築し、これらの特性間の複雑なつながりを明らかにするものです。

研究チームは、食事制限が寿命に直接的、間接的に多面的な影響を及ぼし、その影響は時には逆であること（寿命を延ばす経路もあれば、寿命を縮める経路もある）を発見した。

食事制限は、体重や赤血球分布幅（RDW）を減少させるなど、寿命に直接影響を及ぼし、その影響の 61% を占めます。同時に、食事制限は代謝特性や免疫システムなどの生理学的プロセスに影響を及ぼすことで、間接的に寿命にも影響を及ぼし、その割合は 39% を占めます。

研究者らは、約1000匹のマウスのゲノム配列を解析し、遺伝子と食事が寿命に与える影響を研究した。食事制限はマウスの寿命と健康に大きな影響を与えたが、研究者らは食事介入よりも遺伝が寿命に大きな影響を与えていることを発見した。

結果は、遺伝子が寿命への影響の約23.6％を説明するのに対し、食生活はわずか7.4％しか説明できないことを示した。同じ食事制限介入をマウスに実施した場合でも、異なる遺伝的背景を持つマウスが介入に反応する方法には大きな違いがありました。興味深いことに、年齢を重ねるにつれて、遺伝子が寿命に与える影響は減少し、一方で食生活の影響は増加します。これは、年齢を重ねるにつれて、環境やライフスタイルが健康に与える影響が増すためと考えられます。

さらに、研究者らはマウスの18番染色体に位置する寿命に関連する遺伝子座も発見した。この遺伝子座は遺伝的寿命効果の約 4.34% を説明し、これは総遺伝的効果の 23.4% に相当します。遺伝的パワーの 75% はまだ解明されていないが、これは寿命の遺伝的基礎を理解する上で重要な手がかりとなる。

興味深いことに、赤血球サイズの変動性の尺度である赤血球分布幅も上記の遺伝子座の影響を受け、貧血リスクとも関連しており、赤血球の健康が寿命に関係している可能性があることを示唆しています。

これらの結果は、遺伝的要因が寿命を決定する上で重要な役割を果たしていることを示しており、食事介入によってある程度寿命を延ばすことができるものの、その効果は依然として遺伝的背景によって制限されている。

健康状態の改善は寿命の延長につながるわけではないことに留意してください

これらの調査結果は、食事制限の影響を評価するための新たな視点を提供します。食事制限は寿命と複雑な関係があり、次のような側面に反映されています。

まず、食事制限によってマウスの体重が減り、脂肪含有量が減ったことは必ずしも寿命に有益ではなかったことから、食事制限は肥満の悪影響を相殺するのに十分ではないことが示唆されました。研究では、場合によっては、一定レベルの体重と脂肪含有量を維持することが実際に寿命の延長につながることが示されており、これは「痩せているほど健康である」という従来の考えに反し、食事制限と寿命の関係の複雑さを明らかにしています。

第二に、食事制限はマウスの代謝プロファイルに大きな影響を与えました。食事制限によって引き起こされる一般的な生理学的適応には、空腹時血糖値の低下、エネルギー消費量の減少、呼吸商の変動などがあります。しかし、これらの生理学的適応は食事制限群の寿命を正確に予測することはできないため、食事制限によって誘発される代謝特性の変化は健康に有益である可能性はあるものの、寿命の大幅な延長には直接つながらない可能性があることが示唆されます。

健康と平均寿命の関連性は有意ではなかったことから、健康状態の改善は平均寿命の延長と同等ではないことが示唆された。対照的に、免疫および血液学に関連するいくつかの特性は寿命と強く関連していました。例えば、リンパ球比率が高く、赤血球分布幅が狭いなどの指標は、長寿マウスでより一般的でした。この発見は、代謝機能に焦点を当てた人間の食事介入研究におけるバイオマーカーの選択に重要な意味を持ちます。

したがって、安定した体重の維持、高いリンパ球比率、低い赤血球分布幅、晩年における低い肥満率など、寿命と密接に関連する生理学的特性はすべて、寿命の延長と正の相関関係にあります。研究者たちはこれらの特徴を「生理的回復力」と呼んでいる。つまり、マウスが食事制限のストレスに直面したとき、ストレスに適応して回復する身体の能力が強ければ強いほど、マウスの寿命は長くなるということだ。これらの指標は、長寿の主要なバイオマーカーとして考えることができます。

マウスの実験から人間について何がわかるでしょうか?

この研究結果は、食事制限に対する人間の反応は極めて個人差が大きく、遺伝的背景によって大きく左右される可能性があることを示唆している。これは、人によって食事制限に対する反応が異なる可能性があることを意味し、個人の状況に基づいてパーソナライズされた食事プランを作成する必要があります。これは、精密栄養学という新興分​​野の研究内容の 1 つでもあります。

断続的な断食とカロリー制限が人間の寿命を延ばすことができるかどうかについては、まだ結論が出ていません。人間と動物の代謝率には違いがあるため、これら 2 種類の食事制限の効果は、人間とマウスでは異なる可能性があります。したがって、その複雑な生理学的効果をより深く調査するには、さらなる研究が必要です。

参考文献:

1.Di Francesco、A.、Deighan、AG、Litichevskiy、L. 他。食事制限は遺伝的に多様なマウスの健康と寿命に影響を与えます。ネイチャー634、684–692（2024）。