科学者たちは魚に対して行動を起こしました！彼らは魚をより美味しく、より安く、より生産的にするためにあらゆる方法を試しました...

フナ、ソウギョ、コイ、コイ、ティラピア、スズキ、ライギョ…これらの魚を食べたことがありますか?

淡水魚の習性研究、繁殖研究、養殖技術革新などの科学的研究成果の応用により、私たちはより多くのおいしい淡水魚を安価で食べられるようになりました。

実際、農業研究は医学研究ほど人気が​​ありませんでした。農林業、畜産、副業、漁業の中でも、「魚」の地位は最も低い。しかし幸いなことに、前進し続け、常に新しい道を切り開いている人々がいます。

中国科学院水生生物学研究所の元所長である研究者の尹瞻氏もその一人だ。彼は「魚は中国人にとって非常に重要なものなので、徹底的に研究したい」と語った。

毎年3月と4月になると、彼と彼のチームの研究者たちは広東省の繁殖基地に行き、科学研究を行っていた。その暖かい場所では、鯉は1年以内に性成熟に達することができ、科学的研究の時間を大幅に節約できます。

最近、Yin Zhan は私たちのインタビューに応じ、「彼と彼の『魚』」について詳しく語ってくれました。

中国で釣りとはどういう意味ですか？

中国は世界最大の漁業国であり、その養殖生産量は世界の養殖生産量の60％以上を占めています。言い換えれば、他のすべての国の養殖生産量を合計しても、中国の養殖生産量ほど多くはないということです。

欧米諸国や日本では、水産物の主な供給源は海洋漁業であり、淡水魚の養殖はごくわずかです。したがって、淡水魚養殖の専門家がいるノルウェーとデンマークを除けば、中国は淡水魚養殖に関して最も真剣かつ体系的な研究を行っている世界で唯一の国です。

2005年、10年以上海外で学び、働いていた尹占は中国に戻り、水生生物学研究所に加わりました。彼は海外で受けた遺伝学と発生生物学の研修の助けを借りて、魚の成長、代謝、生殖の内分泌調節に関する研究を始めました。

当時、中国では遺伝子操作を用いた魚類の内分泌に関する研究は基本的に行われていませんでした。彼は、内分泌系のホルモンは魚の内分泌腺で生成され、体全体に循環し、動物に総合的な反応を引き起こすと信じていました。メカニズムが解明されれば、魚の成長、代謝、繁殖に積極的に介入することが可能になる。このような研究は基礎理論と応用価値の両方を持つでしょう。

「私は栽培したい

中国の漁業発展に必要な魚

「ソウギョ、ハクレン、コイ、コイ、フナ、タイ」（業界では「商品淡水魚」として知られている）の7大魚が、中国の淡水魚養殖生産量の70％を占めている。昔、「大魚と肉」は旧正月にしか食べられないごちそうでした。中国の水産養殖生産量の急速な拡大のおかげで（ 1989年から2020年にかけて中国の水産養殖生産量は6.5倍に増加）、私たちはおいしい淡水魚を安価で食べることができるのです。

しかし、養殖業の急速な成長の背景には、淡水養殖場の急速な拡大、それに伴う水域の富栄養化、生態系への圧力の急激な増加、資源の急速な消費があり、これらはすべて持続することが困難となるでしょう。

さらに、かつて中国における養殖は池での多品種養殖が主流であり、現在に至るまで工場型養殖の生産割合は依然として非常に低い。私の国の伝統的な養殖動物は、いまだに高密度養殖に適応できていません。池の1立方メートル当たりの年間生産量が50キログラムを超える魚種は存在しない。これは、国際的な高密度養殖モデルのもとで養殖されているサケ、マス、ティラピアなどの魚の生産量よりもはるかに低い。

「中国の水産養殖業は新たな転換とアップグレードの局面を迎えている。養殖場の面では、塩性アルカリ性の陸上と深海へと前進し、施設型高密度集約型養殖を積極的に推進している。こうした産業上の課題に対処するには、こうした養殖モデルに適応した新しい種類の魚を養殖する必要がある。 」

尹占氏は次のように述べた。「この種の魚は『行儀がよく』、高密度環境に適応でき、ストレスを感じず、食べた後に『眠る』ことができ、1ポンドの餌でより多くの肉を生やすことができる必要があります。塩分の多いアルカリ性の環境に適応でき、寒さを恐れず、北の塩分の多いアルカリ性の土地や深海で生き延びることができなければなりません。遺伝子汚染を引き起こすことなく、好ましい性別のみの生産を制御できれば最高です...」

出典：インタビュー対象者提供

「中国の水産業発展のニーズを満たす魚の養殖」は、尹瞻氏の科学研究キャリア全体を貫く理念である。数十年にわたる科学研究のキャリアを振り返り、最も興奮し思い出に残る瞬間は、研究室が入手した魚がすべて「オス」だったと知ったときだったと、Yin Zhan 氏は語った。

魚類が単性個体群であるため、科学者は特定の性別の魚類を入手する必要がある。これは便利です。魚の性別によってサイズが異なることがよくあります。魚によっては、オスの方が成長が早く、体も大きくなります。魚によっては、メスの方が成長が早く、体も大きくなります。養殖業では、大型の魚だけを飼育すると、生産量の増加につながります。

実験はゼブラフィッシュを使って行われた。ゼブラフィッシュにはアンドロゲンの合成を制御する遺伝子があります。ゼブラフィッシュの中には、アンドロゲンがエストロゲンに大きく変換されるものもあり、これがメスの魚が生まれる原因です。この遺伝子がノックアウトされると、ゼブラフィッシュはアンドロゲンを合成できなくなり、当然エストロゲンも存在しなくなります。

Yin Zhan 氏は学生たちにこの研究を依頼し、小さなゼブラフィッシュがアンドロゲンを合成できないと、実際にはすべて「オス」の魚に成長することを発見しました。さらに興味深いのは、これらの「雄」の魚も健康で活発な精子を生産できるということです。しかし、その後の研究では、これらの「オス」の魚は体内のアンドロゲンが不足しているため、メスの魚と交尾して子孫を残すことができないことが判明しました。

この種の「雄」魚の精子を搾り取って採取し、人工授精によって雌魚から採取した卵子と正常に受精させれば、正常な子孫を産むことができます。出典：インタビュー対象者提供

しかし、研究チームがこの研究結果をさまざまな学術誌に発表しようとしたところ、次々と拒否された。雑誌の編集者や査読者は、ゼブラフィッシュのアンドロゲン合成を担う遺伝子を完全にノックアウトしなかったことについて研究チームに疑問を呈した。偶然にも、水生生物学研究所の別の研究グループがアンドロゲン受容体の除去に関する研究を行っていました。研究者らは、アンドロゲン受容体が除去されると、魚の体内にアンドロゲンが存在していたとしても、ゼブラフィッシュの精巣は深刻な影響を受け、活発な精子を生成できなくなることを発見した。

「私は自分の魚をアンドロゲン受容体を欠く魚と交配させ、アンドロゲン合成酵素もアンドロゲン受容体も持たない子孫を生み出しました。その結果、私は再び完全に発達した精巣と完全に雄の魚を得ることができました」とYin Zhan氏は語った。 「だから私は、精子生成を維持するために、他のホルモンがアンドロゲンに取って代わっているのではないかと推測せざるを得なかった。」

それはプロゲステロンでしょうか？プロゲステロンもホルモンです。ゼブラフィッシュがアンドロゲンを合成するための原料です。ゼブラフィッシュでアンドロゲンを合成する遺伝子がノックアウトされると、体内のプロゲステロンはアンドロゲンに変換できなくなります。その結果、これらのゼブラフィッシュの体内にはプロゲステロンが大量に蓄積され、精巣組織では正常値の 7 ～ 10 倍に達します。

そこで、Yin Zhan 氏は学生たちに、プロゲステロン核受容体をコードする遺伝子をノックアウトするよう依頼しました。今回入手した魚には睾丸はあったものの精子はありませんでした。これは、精巣の正常な発達と精子の生成を促進するのはプロゲステロンであることを示しています。この結果は生物学の有名な学術誌「eLife」に掲載されました。

「しかし、私は減量の研究はしませんでした。

私は水産養殖業に携わっているからです。 ”

魚類プロゲステロンに関する研究論文が発表された後、ある医療研究機関が Yin Zhan に連絡を取った。この発見は、人間の前立腺がんの治療に新たなアイデアをもたらす可能性があるからです。偶然にも、1ヵ月後、中国科学院上海生化学研究所が率いる研究チームが、前立腺がん末期患者のプロゲステロン濃度が上昇したことを報告する論文を発表し、プロゲステロンのシグナルを遮断することで前立腺がんをさらに治療できるという証拠を示した。

魚の研究が生物医学研究に新たなインスピレーションと方向性をもたらすことができると誰が考えたでしょうか。しかし、Yin Zhan がこのような状況に遭遇したのは今回が初めてではありません。

Yin Zhan 氏のチームは、重要なタンパク質ホルモンを含む魚類の内分泌関連分子の遺伝子を体系的に編集し、研究用の突然変異モデルを構築した中国初のチームの一つです。 2014年頃、Yin Zhanの研究グループはステロイドホルモンの作用メカニズムの研究を始めました。

人体において、ビタミンD（VD）はカルシウムの吸収を助けるコレステロール誘導体であることはよく知られています。 Yin Zhan 氏の研究グループは、ゼブラフィッシュの VD の活性化酵素をコードする遺伝子をノックアウトし、体内での VD の活性化を妨げました。骨異形成の魚を飼おうと思いました。意外なことに、これらのゼブラフィッシュの骨格は基本的に正常に発達しましたが、腹部に大量の脂肪が蓄積されました。活性化VDを摂取した後、これらのゼブラフィッシュの腹部の脂肪が消費されました。魚類におけるVDの主な機能は、腹部の脂肪を酸化して利用し、自らのエネルギー源とすることであり、人体におけるカルシウムの吸収を促進するという目的とは異なることが判明しました。

当該論文が発表された後、2018年の国際ビタミンD会議の年次総会で、2017年に世界で最も期待されるビタミンD研究論文12本のうちの1本として同会議議長により推薦されました。この研究は動物モデルを用いたため、動物におけるVDの脂肪代謝を制御するメカニズムが初めて実証され、これはVDを用いてヒトの脂肪代謝を制御するための重要な手がかりでもあります。

減量はバイオメディカル分野で長い間注目されてきた話題です。 Yin Zhan 氏の論文が発表されると、減量を研究する研究グループや生物学者が大挙して集まり、Yin Zhan 氏と共同研究をしたいと申し出た。

「しかし、私は水産品ビジネスに携わっていたので、そんなことはしませんでした」と、Yin Zhan 氏は言う。

科学研究における希望の光

科学研究の成果が最終的に発表される裏には、数え切れないほどの失敗した研究があります。独自の科学研究実験が実施される前は、その結果はほとんどの場合予測できません。科学研究者は時には粘り強くなければなりません。失敗は無意味ではないからです。彼らは、ある分野、あるいは失敗した実験結果についてさらに深く探求し、あえて自分自身に挑戦し、ある事例から別の事例へと推論を導き出すことに固執すべきです。おそらく人類の科学技術の発展以来の発見は、新たなインスピレーションをもたらすかもしれません。

Yin Zhan さんは、10 年以上前に行われたある研究を今でも覚えています。当時、彼は魚のプロラクチンに注目していました。これまでの研究では、プロラクチンを失ったマウスは出産できず、メスのマウスの卵巣も異常に発達することが分かっている。では、同様の状況は魚ではどのように現れるのでしょうか? 「（ゼブラフィッシュの）胚はいずれにしても体外で発生するので、まずは遺伝子をノックアウトするだけでいいのです。」

しかし、プロラクチンを合成できないゼブラフィッシュでも卵を産むことは可能です。 4日後、ゼブラフィッシュの赤ちゃんは正常に孵化した。これは、マウスがまったく出産できなかったという結果とはまったく異なり、誰も驚かなかった。

しかし、さらに劇的なのは、かつては活発で元気だったこれらの小さなゼブラフィッシュが、10日目から一匹ずつ死に始めたことです。 16日目には、一匹も残っておらず、全員が「犠牲」となった。

魚のいる池、出典：インタビュー対象者提供

尹占氏と彼の学生たちは死んだ魚をすべて注意深く解剖し観察したが、組織や臓器の発達は基本的に正常であるように見えた。そこで研究者たちは、似たようなゼブラフィッシュを一群養殖し、そのうちの1匹を連続切片法で200以上の組織切片に切り分けた。研究者らは各切片の細胞を染色し、その発達を注意深く調べたが、やはり大きな異常は見つからなかった。

死因は謎のままであり、実験は中止された。

数日後、皆にとって「奇跡の転機」が訪れた。突然変異したゼブラフィッシュを実際に学生が救ったのです！

結局、学生は、サケは海中ではプロラクチンを分泌せず、産卵のために上流の淡水域に移動する過程でプロラクチンの分泌レベルが徐々に増加し、出産前に最高レベルに達するという研究結果があることに気づいたのである。当時この論文を発表した科学者たちは、魚のプロラクチン分泌レベルは性成熟の度合いと関係があると信じていた。

この学生は別の視点から論文を解釈しようとしました。彼は、サケが浸透圧の高い海ではプロラクチンを分泌せず、淡水でのみプロラクチンを分泌する可能性があるのではないかと考えました。性的に成熟するほど、上流の淡水に近づき、浸透圧が低くなります。そこで彼は水槽に一定量の塩を加え、プロラクチンを生成しない突然変異ゼブラフィッシュを汽水に浸した。予想外にも、ゼブラフィッシュは生き残りました。

このことから、Yin Zhan 氏の研究チームは、魚が分泌するプロラクチンが環境イオンを吸収し、浸透圧を調節するのに役立つと結論付けました。プロラクチンを欠く突然変異ゼブラフィッシュは、塩分濃度が上昇した水の中でも生存し、繁殖することができます。これは、人間などの哺乳類が生殖と子孫の栄養を目的としてプロラクチンを産生するという事実とは多少異なります。

偶然の「ひらめき」がゼブラフィッシュを救い、新たな科学的真実を発見することになるとは誰が想像したでしょうか。

出典：インタビュー対象者提供

結論

バイオメディカル分野は常に活気にあふれていますが、Yin Zhan さんは今でも魚室にある 500 個の大きな水槽で魚の研究を続けています。アンドロゲンを合成できなかった元のゼブラフィッシュは現在、数万匹の子孫を生み、水槽の中で活発に繁殖し、実験のための材料を安定的に供給している。

尹占氏は、ゼブラフィッシュの性別と不妊を制御する技術がすべての鯉に適用できれば、漁業の発展にさらに貢献できると考えている。現在、Yin Zhan 氏のチームは遺伝子編集された雌だけの黄河コイの個体群の構築に成功しており、池での混合養殖に比べて生産量が 20% 以上増加しています。彼らは、人工的に編集された遺伝子部位が自然集団に「混入」するのを効果的に防ぐために、魚を「雄か雌」にして不妊にする方法を研究している。

さらに、Yin Zhan 氏のチームは、ゼブラフィッシュを「行儀よく」し、成長を加速させ、飼料変換率を高め、耐寒性と耐塩性・耐アルカリ性を向上させることに成功しました。彼らは現在、その結果を他の養殖鯉に「移植」している。

魚を研究する過程では、斬新で興味深い発見、不可解な現象、人間の病気の治療に指導的意義を持つ探究、そしてさらに重要なことに、水産業の発展につながる成果が得られます。 2005年に水生生物学研究所に入所した際に尹戦氏が計画した科学研究の目標は、徐々に達成されつつあります。

企画・制作

著者: フェイワン ポピュラーサイエンスクリエイター

査読者: Yin Zhan、中国科学院水生生物学研究所の研究者、元所長、淡水生態バイオテクノロジー国家重点実験室所長

企画丨Lin Lin

編集者: リン・リン、シュー・ライ