中国の科学者が開発した柔軟な電子センサーアレイは心筋細胞の異常を監視できる

心臓病は過去20年間、死因の第1位であり、全死亡数の16%を占めている。最近、カリフォルニア大学サンディエゴ校の研究者らは、心筋細胞内および心筋細胞間の電気信号の伝導を監視できる柔軟な電子センサーアレイを開発した。これにより、細胞内信号の検出や細胞内の異なる細胞小器官間の信号伝導の研究が可能になると期待されており、また、新薬が心臓の細胞や組織にどのように影響するかをテストするためにも使用される可能性があります。研究成果は2021年12月23日にNature Nanotechnology誌に掲載された。

小さな「ポップアップ」センサーは細胞を傷つけることなく細胞内に入り込み、個々の心臓細胞内の電気信号の伝導と速度を直接測定し、心臓内部の高解像度画像を撮影することができます。

光学顕微鏡下のセンサー |写真提供：徐盛

Guokr編集チームはすぐに研究者に連絡を取った。論文の筆頭著者である顧悦氏はGuokrに次のように語った。「『高解像度』とは、同じ装置に心筋組織の単位面積あたり複数のセンサーを装備して、限られたスペースでより詳細な情報を取得できることを意味します。『画像』とは、細胞間および細胞内で伝達される電気信号の経路図を指します。これに基づいて、どの細胞が機能不全に陥っているか、どこで活動が他の場所と同期していないかを確認し、信号が弱い場所を正確に指摘することができます。」

「センサーから得られる情報は、医師がより良い診断を下すのに役立つ」と、カリフォルニア大学サンディエゴ校ジェイコブス工学部のナノマテリアル教授、シェン・シュー氏は語った。

デバイスはどのように機能しますか?

このセンサーは、突起のような形をした小さな電界効果トランジスタ（FET）の3次元アレイで構成されています。これらの小さな電界効果トランジスタは細胞膜を損傷することなく貫通することができ、非常に感度が高いため、非常に弱い電気信号を細胞内で直接検出することができます。

走査型電子顕微鏡によるセンサーの形態 |画像提供：徐盛

FET の表面はリン脂質二重層で修飾されており、細胞内に入るプロセスは小胞やリポソームが細胞内に入るプロセスに似ています。修飾された FET が細胞に近づくと、その表面のリン脂質が細胞膜と自発的に融合します。これにより、細胞によって異物として処理されることを防ぎ、細胞内に侵入しやすくなります。さらに、FET は細胞内に入ると細胞膜としっかりと安定した接触を形成し、より長く、より正確にテストできるようになります。

心臓細胞とインターフェースされたデバイスの図。センサーは複数の単一細胞 (左下) と細胞内の 2 つの場所 (右下) の電気信号を同時に監視できます。|ネイチャーナノテクノロジー[3]

デバイス上に複数の独立したセンサーが設計されています。このデバイスを細胞信号のテストに使用する場合、これらのセンサーがそれぞれ異なる細胞をテストすると、調査される電気信号はこれらの細胞間の伝達（細胞間伝導）になります。 「別の状況としては、2つの隣接するセンサーが同じ細胞の異なる場所を監視する場合、細胞内の信号の細胞内伝導が得られる」と顧悦氏は説明した。 ”

現在、単一細胞内で電気信号がどのように伝達されるかについての詳細な情報はまだわかっていません。 「それがこのデバイスのユニークな点です」とグー氏は語った。 「これにより、2つのセンサーを最小限の侵襲で同じ細胞の膜に浸透させることができ、信号が同じ細胞内でどの方向に伝わっているか、またどのくらいの速さで伝わっているかを確認できるようになります。」

細胞内に入る装置を作るには？

「異なる細胞間で電気信号がどのように伝達されるかを研究することは、細胞の機能と病気のメカニズムを理解する上で非常に重要だ」と顧悦氏は語った。 「例えば、信号に異常が見られた場合、それは不整脈の兆候である可能性があります。電気信号が正常に伝達されないと、心臓の特定の部分が信号を受信できず、収縮できなくなります。」

デバイスの 2 次元形状のスキャン画像 (左) と 3 次元構造に折り畳まれた状態の画像 (右) |ネイチャーナノテクノロジー[3]

このデバイスを構築するために、研究チームはまず電界効果トランジスタを2次元シートに作製し、次にその2次元デバイスをあらかじめ伸ばしたシリコンエラストマー基板に転写しました。事前伸張力が解放されると、元の二次元構造に押し出し力が加わります。この押し出し力の作用により、2次元構造が3次元構造に変換されます。

「このセンサーは飛び出す絵本のようなものです」とグー氏は語った。 「最初は2次元構造ですが、圧力がかかると一部の部分が飛び出し、3次元構造を形成します。」

モニタリングの効果はどうですか？

研究チームは、体外で培養された心筋細胞と心臓組織の両方でセンサーをテストした。実験では、細胞培養物や組織を装置上に置き、電界効果トランジスタセンサーが拾った電気信号を監視することになる。どのセンサーが最初に信号を検出したか、他のセンサーが信号を検出するのにどのくらいの時間がかかったかを観察することで、チームは信号がどのように、どのくらいの速さで送信されたかを判断することができました。研究者らは隣接する細胞のシグナルを測定することもできた。単一の心筋細胞内でシグナル伝達が測定されたのは、この分野では初めてのことだ。

細胞の電気信号を監視するために伝統的に使用されているパッチクランプ技術は、現在でも最も広く使用されている細胞内電気生理学的信号技術ですが、機器の操作が非常に難しく、侵襲的な測定方法であるため、検査対象の細胞が簡単に死滅する可能性があります。表面をリン脂質二重膜で修飾したこのセンサーを使用することで、検査対象となる細胞へのダメージを最小限に抑えることができ、同じ細胞内に2つのセンサーを配置して検査することが可能となります。

徐盛氏はまた、「さらに素晴らしいことに、研究者が三次元組織構造内の細胞内信号を測定できるのは今回が初めてだ」と紹介した。これまで、このような組織における信号のモニタリングは細胞膜の外側でのみ実現されていましたが、このセンサーは組織内の細胞内の信号を収集することができます。

3次元心臓組織構造の電気信号を測定するためのスケールアップされたFETセンサーアレイデバイス |画像提供：Yue Gu [2]

研究チームはまた、実験で、単一の心筋細胞内での信号伝導は、複数の心臓細胞間の信号伝導よりも約5倍速いことも発見した。顧悦氏は、これらの疑問を研究することで、心臓の異常の原因を細胞レベルで明らかにできると考えている。 「1 つの細胞内および 2 つの細胞間の信号伝導速度を測定したとします。測定結果から、細胞間の信号伝導速度が細胞内の信号伝導速度よりもはるかに遅いことが判明した場合、線維症など、細胞間の接続に問題がある可能性があります。」

工業化の見通しはどうですか?

このデバイスの最も基本的な応用方向の 1 つは、将来的に従来のパッチクランプ技術をある程度置き換え、細胞内電気生理学的信号のモニタリングに使用できるようになることです。パッチクランプ技術は、オペレータのスキルと経験に対する要件が非常に高く、大規模展開が妨げられているほか、複数の細胞からの信号を同時に記録することも難しいため、電気信号の伝導特性の研究にはほとんど使用されていません。しかし、この研究で紹介されたツールは両方の面で利点があります。

次に、研究チームはニューロン内の電気信号の活動を研究します。研究者たちは、この装置を使って実際の生きた生物組織からの電気活動を記録することを計画している。徐盛氏は、鼓動する心臓の表面や大脳皮質に埋め込むことができる装置を構想しているが、現在の装置ではこの目標を達成するにはまだ程遠い。

この目標を達成するには、研究者は、FET センサーのレイアウトの調整、FET アレイのサイズと材料の最適化、人工知能支援信号処理アルゴリズムのデバイスへの統合についても詳細な研究を行う必要があります。

「工業化も私たちが非常に興味を持っている側面です。」顧悦氏はGuokrに次のように語った。「この研究で紹介した設備準備プロセスは比較的新しいもので、新しいプロセスに対応する複合的な工業生産基準を策定する必要がある。一方で、この準備技術はカスタマイズ可能であり、異なるタイプの細胞や研究内容に合わせて、異なる構造の設備を設計することができる。産業化の道を歩み始めたいのであれば、一連の設計基準とガイドラインをどのように策定するかも解決しなければならない問題である。」

謝辞

本稿をレビューし、提案していただいたカリフォルニア大学サンディエゴ校ナノエンジニアリング学部の Xu Sheng 助教授と Gu Yue 博士に感謝します。

著者: クリスピーフィッシュ

編集者：金暁明

組版: 皿洗い

参考文献

[1]https://www.eurekalert.org/news-releases/938733

[2]https://ucsdnews.ucsd.edu/pressrelease/pop-up-electronic-sensors-could-detect-when-individual-heart-cells-misbehave

[3]https://www.nature.com/articles/s41565-021-01040-w

[4]https://engineeringcommunity.nature.com/posts/intra-and-inter-cellular-recording-by-a-3d-transistor-array

研究チーム

責任著者の Xu Sheng 氏は、カリフォルニア大学サンディエゴ校ナノエンジニアリング学部の助教授です。彼は北京大学化学分子工学学院で学士号を取得し、同大学で博士号を取得しました。ジョージア工科大学で材料科学と工学の博士号を取得。彼はイリノイ大学アーバナ・シャンペーン校の材料科学工学部で博士研究員として働いていました。彼の主な研究分野はフレキシブルエレクトロニクスとナノマテリアルです。彼は2021年度スローン研究フェローシップの受賞者です。

研究グループのホームページ: http://xugroup.ucsd.edu/

第一著者の Yue Gu 氏は博士号を取得しています。カリフォルニア大学サンディエゴ校ナノエンジニアリング学部の Xu Sheng 氏のグループに所属し、イェール大学の博士研究員でもある。

Xu Sheng チーム「Fu Lin Men」 |写真提供：徐盛

論文情報

ネイチャーナノテクノロジー誌に掲載

発売日：2021年12月23日

論文タイトル

細胞内および細胞間の記録のための3次元トランジスタアレイ

記事分野: ナノマテリアル、医学、バイオエンジニアリング

Guokr の創設者 Ji Shisan 氏は次のように語っています。「神経科学の研究室でパッチクランプの作業員として 6 年間働いてきた私にとって、この新しい技術の出現には複雑な思いがあります...」