人間特有の「魔法エルフ」？あなたと私の脳に隠された

制作：中国科学普及協会

著者: 馬俊傑、斉睿成 (中国科学院上海栄養衛生研究所)

プロデューサー: 中国科学博覧会

編集者注：中国科学普及の最先端科学技術プロジェクトは、最先端科学技術の最新動向を理解するために、「トップ科学ジャーナルの理解を助ける」と題する一連の記事を開始しました。これは、権威あるジャーナルから優れた論文を選び、できるだけ早く平易な言葉で解釈するものです。トップジャーナルを通して科学の視野を広げ、科学の楽しさを味わいましょう。

人間の知能は他の種をはるかに上回り、輝かしい現代文明を創り上げました。

他の動物、特に私たちに最も近い親戚であるチンパンジーと比べて、私たちはいったい何が違うのだろうと疑問に思うことでしょう。

チンパンジーの食事

（写真提供：veerフォトギャラリー）

その答えは人間の脳の中にあります。脳は私たちの高度な認知機能の宝庫であり、宇宙と同じくらい複雑です。その謎を理解するには、包括的に理解する必要があります。

私の研究チーム（中国科学院上海栄養衛生研究所の王光忠のチーム）の主な研究方向の 1 つは、データを使用して脳を理解することです。私たちは、ビッグデータを脳全体のレベルで分析・統合することで、脳の働きを解明しようと努めてきました。

図：関連する研究結果は、2024年9月3日に国際学術誌「Molecular Psychiatry」にオンライン掲載されました。論文のタイトルは「人間特有の脳細胞クラスターは学習障害および人間のエピソード記憶活動と関連している」です。

（画像出典：分子精神医学ウェブサイト）

最近、私たちは霊長類と比較して人間に特有の脳細胞集団の特定に進歩を遂げ、人間特有の細胞集団が学習機能障害、記憶活動、脳疾患に密接に関連していることを発見しました。

では、なぜ人間特有の脳細胞を研究するのでしょうか?それらの機能をどのように決定するのでしょうか?

人間に特有の脳細胞を見つけるのは難しいが、それでも課題である

脳を魔法の力と創造力に満ちた魔法の箱と想像すると、細胞は人間の脳を構築する魔法のエルフです。チンパンジーと比較すると、人間の脳には妖精の粉がより多く含まれています。しかし、クジラなどの大型種と比べると、人間の脳には魔法の妖精の粉がはるかに少ないのです。

そのため、科学者たちは、各エルフについてさらに「世帯調査」を実施し、これらのエルフを分類して研究し、人間に特有の魔法のエルフを見つけ、これらのエルフのどのような魔法が人間をそれほどユニークにしているのかをさらに研究することを望んでいます。

頭部のMRI画像

（写真提供：Veer Gallery）

しかし、脳細胞の数はあまりにも膨大で、広大な星空と同じくらい気が遠くなるほどで​​す。このような大規模な細胞集団の中から特定の細胞を探すのは、広大な海の中から特定の砂粒を探すようなものです。それがいかに難しいかは想像できるでしょう。それぞれの細胞の種類には独自の形態、特性、機能があります。これら数十億の細胞の中から人間特有の細胞を正確に識別することは、困難な課題です。人間の脳内の特定の細胞とその機能を特定することは、高度な技術的手段だけでなく、データ分析に多大な時間と労力を必要とするため、困難な課題です。

驚くべきヒト脳細胞クラスター（HUCC）の発見の旅

前述のように、脳細胞の数は膨大であり、特定の細胞を無目的に探すのは、干し草の山から針を探すようなものです。

どうすればいいですか？幸いなことに、脳に興味を持ち、多くの研究を行っているベテラン科学者はすでにたくさんいます。彼らが築いた基盤があれば、私たちは焦点を当てるべき方向性を見つけることができます。

科学者は脳をよりよく研究するために、物理的な構造と機能に基づいて脳を複数の脳領域に分割しましたが、その中でも前頭前野は人間の中で最も発達しています。

人間の脳の構造

（写真提供：捜狐）

霊長類から人間にかけて、前頭前皮質の容積は大幅に増加します。人間の脳全体の容積に対する前頭前皮質の面積は、他の種よりもはるかに大きい。同時に、前頭前野は脳の「中心」であり、記憶、判断、意思決定などの高度な認知活動を担っています。

そこで私たちは、前頭前皮質の細胞を研究し、チンパンジー、アカゲザル、マーモセットなど他の霊長類と人間との違いを明らかにすることで、人間の高次認知機能の細胞的・分子的基盤を理解したいと考えています。

では、ターゲットを選定した後、どのような方法でセルに対して「世帯調査」を実施するのでしょうか?

細胞の「家庭内調査」を実施できるツールである単核配列決定技術を使用することで、さまざまな細胞エルフが持つ魔法、つまり遺伝子発現を効率的に検出できます。ヒト、チンパンジー、アカゲザル、マーモセットの前頭前皮質の細胞に対して単核配列解析を行い、遺伝子発現の類似性に基づいて細胞を分類しました。類似した魔法スキルを持つセルエルフは同じ「ファミリー」にグループ化され、そのファミリーでのみ循環する魔法（特異的に発現した遺伝子）が、そのセルファミリーの象徴的な魔法として使用されました。

遺伝子発現の違いを比較することで、ヒトでのみ高度に発現していることが検出された 2717 個の遺伝子を発見しました。一般的に言えば、遺伝子の発現レベルが高いほど、その機能は重要になります。次に、分析ツールを使用して遺伝子発現の高い細胞を特定し、それをヒト特異脳細胞クラスター（HUCC）と定義しました。

人間の前頭前皮質の全細胞のうち、約 10% が HUCC です。その中には、11 個の興奮性ニューロンサブポピュレーションと 9 個の非ニューロン細胞サブポピュレーションがあります。私たちは、独自の「魔法のスキル」を持つこれらの HUCC が、ある程度、人間に他の種と区別される独自の特徴を与えていると考えています。残りの 90 パーセントの細胞は人間と霊長類の両方に共通しており、同様の遺伝子発現を示します。

研究はまだ終わっていません。

脳科学には「人類加速進化ゾーン」という概念があります。これは、他の霊長類よりも速く進化したヒトゲノムの DNA 領域を指し、遺伝子発現を強化するエンハンサー領域の近くに位置することが多い。

さらに、ヒト前頭前皮質エンハンサー制御遺伝子データセット 2 つを解析したところ、特定したヒト特異的に高発現している遺伝子との重複が多く、HUCC 内のヒト特異的エンハンサーによって制御される遺伝子の発現レベルは、種間で保存されている細胞集団の発現レベルよりも有意に高いことがわかりました。

ゲノム上のヒトの加速進化領域の調節により、ヒト特有の細胞エルフ HUCC に特別な才能が与えられました。これらのエンハンサー領域は、ニューロン、特に興奮性ニューロンにおける遺伝子の高発現において重要な調節的役割を果たします。

ヒトと霊長類の前頭前野におけるデータサンプリング場所

（画像出典：参考1）

HUCC は脳機能にどのような影響を与えるのでしょうか?

これらの特殊細胞は、脳の皮質の厚さと記憶の符号化において重要な役割を果たします。

脳の魔法の箱の中で、興奮性ニューロンは、下流のエルフの活動を強化するために「応援命令」を出す魔法のエルフです。それらは周囲の魔法のエルフ（他のニューロンまたは細胞）にインスピレーションを与え、指示を与え、魔法の箱全体を活力と魔法の変化で満たし、さまざまな素晴らしい考えや行動の顕現を促進します。

脳内の多くのニューロンは身体に「命令」を出すのに忙しい

（写真提供：Veer Gallery）

皮質の厚さに関連する遺伝子は、保存された興奮性ニューロンと比較して、HUCC の興奮性ニューロンで有意に過剰発現していることを発見しました。これらの遺伝子は、静的な脳活動や記憶の符号化プロセスにも密接に関連しています。 HUCC におけるこれらの魔法の強化は、人間の大脳皮質の発達を促進し、記憶や思考などの人間の能力も強化します。

さらに、細胞エルフが持つ魔法の類似性を比較し、遺伝子共発現解析を通じて類似の魔法をクラスター化することで、高次認知機能に関連する魔法がHUCCのモジュールに著しく豊富に存在し、これらのモジュールの主な機能にはシナプス密度の調節、血管形態形成、細胞接着分子のコード化などが含まれることがわかりました。

モジュール内の主要なマジック遺伝子には、HUCC に富む機能モジュールのコア位置にある FRMPD4、DLGAP2、FOXP1、PDZRN3 が含まれます。さらに、科学者たちは以前、これらの遺伝子が認知機能と神経系の恒常性維持に関与していることを発見しました。

同じコインの裏表として、ユニークなHUCCは脳疾患のリスク上昇とも関連している。

HUCC 細胞エルフの独特な魔法は、人間の脳の高度な認知機能の進化を促進するだけでなく、脳疾患のリスクも高めます。

HUCC における一部の遺伝子調節には、精神障害を引き起こす可能性のあるリスク遺伝子が著しく多く含まれていることが分かりました。学習障害に関連する魔法は、7 つの HUCC 興奮性ニューロン サブポピュレーションで高度に発現しており、つまり、これらの細胞が持つ魔法が機能しなくなるか、これらの細胞エルフの健康が脅かされると、人間の脳に学習障害の症状を引き起こす可能性が高くなります。

血液脳関門は脳の魔法の箱の保護膜のようなもので、主に内皮細胞、血管細胞、周皮細胞などの細胞小器官で構成されています。これらの細胞エルフは手を繋いで強固なバリアを形成し、彼らが持つ魔法は主に有害物質の侵入から脳を保護するために使用されます。

これらの細胞小胞も HUCC の重要な細胞サブポピュレーションであり、血液脳関門の変化と破壊がさまざまな脳疾患の発生と進行に密接に関連していることが分かりました。血液脳関門に関連する HUCC で著しく高度に発現するこれらのマジック遺伝子は、細胞アポトーシス、酸化ストレス、炎症反応などの関連機能に広く関与しています。

コインに表と裏があるように、HUCC が持つ特別な魔法は、人間の脳の高度な認知機能の進化を促進する一方で、脳疾患の潜在的なリスクも高めます。

発見はまだ始まりに過ぎません。より深い研究が進むことを期待しています。

そして、一連の研究を経て、私たちは、人間特有の細胞エルフが、特定の魔法を活性化するためにエンハンサー領域によって制御されていることを発見しました。これらの細胞小器官は、人間の大脳皮質の厚さや記憶の符号化を調節する上で重要な役割を果たしており、さまざまな脳疾患とも密接に関連しています。

これらの調査結果はどのように活用されるのでしょうか?

一方では、これまでの科学者たちが脳に関する理解を継続的に深めてきたのと同様に、これらの新たな発見は、人間の脳の認知機能における特定の細胞群の重要な役割を明らかにし、人間の脳の独特な高次神経機能を理解するための細胞的基礎を築き、人間の脳の複雑性と独自性を理解するための新たな視点を提供します。

一方、HUCC は、脳疾患の発生や進行を診断するためのバイオマーカーの発見、学習障害の新たな治療法の開発など、神経疾患の診断と治療において幅広い応用の見通しがあり、脳機能の健全な発達を促進し、人間の認知能力と生活の質を向上させます。

もちろん、私たちの研究によって HUCC に関する理解は深まりましたが、研究には依然として限界があります。人間の高次認知機能と脳疾患の理解と研究には、まだ探求すべき未知の部分がたくさんあります。

今後、私たちの研究では、HUCC の機能メカニズムをさらに深く探究し、HUCC が他の細胞とどのように相互作用するかを明らかにしていきます。また、マルチオミクスアプローチを使用してこれらの細胞がタンパク質レベルでどのように動作するかを研究し、学習障害やアルツハイマー病などの神経疾患の新しい治療法の開発に役立てたいと考えています。

参考文献:

1.Ma S、Skarica M、Li Q、Xu C、Risgaard RD、Tebbenkamp ATN、他。霊長類の背外側前頭前皮質の分子および細胞進化。サイエンス2022;377:eabo7257.PMID: 36007006

2.Ma J、Qi R、Wang J、Berto S、Wang G. ヒト特有の脳細胞クラスターは学習障害およびヒトのエピソード記憶活動と関連している。分子精神医学。 2024. PMID: 3922743