新薬の効果があまりにも明白だったため、開発は早期に中止された。

心房細動の治療には抗凝固療法が必要ですが、抗凝固療法は出血のリスクを伴う傾向があります。この新薬は血友病に関する研究と観察からヒントを得て、この矛盾を部分的に解決します。

著者：李長青（医学博士、米国医師）

友人が新薬の進歩に関する最近のレポートを送ってくれた。主な内容は、心房細動の治療のための新しい抗凝固薬アベラシマブが臨床試験で明らかな効果を示したため早期に中止されたというものでした。これはおそらく、薬物の臨床試験で期待できる最高の結果です。成功するだけでなく、予想よりもはるかに少ない時間と費用で済みます。

この試験では、心房細動患者におけるアベラシマブとリバーロキサバンの効果を比較し、両者の副作用の発生率を評価しました。リバロキサバンは、心房細動の治療における現在の標準的な抗凝固薬の一つであり、抗凝固療法の最大の副作用は出血リスクの増加です。試験の中間解析では、リバーロキサバンと比較して、アベラシマブは抗凝固効果を維持しながら出血リスクを大幅に低減したことが示されました。

この新薬を理解するには、まず心房細動という病気を理解する必要があります。

心房細動はどのようにして起こるのでしょうか?

心房細動（心房細動の略）は、非常に一般的な心臓のリズム障害です。アメリカ心臓協会（AHA）によると、アメリカ人の成人の約2.7%が心房細動を患っています。中国における統計はさまざまですが、成人の発生率はおよそ1～5％です。

心房細動を理解するには、まず心拍に関する常識を理解する必要があります。心臓が心房と心室に分かれていることは誰もが知っています。心房は静脈から血液を受け取り、僧帽弁と三尖弁を介してそれぞれ左心室と右心室に血液を送ります。後者は血液を全身に送り、肺循環に送ります。心臓の動きは鼓動したり脈動したりします。私たちがよく感じる脈は、左心室から橈骨動脈に伝わる脈動です。

心室の動きが拍動するだけでなく、心房も継続的に拍動します。通常、左心房と右心房は、対応する心室よりも 0.1 秒早く鼓動します。これは、心房が心筋の拍動の電気信号の上流にあるためです。心拍信号の起点は洞房結節です。洞房結節は定期的に電気信号を送り、それが心房に伝達されて心房拍動を生み出し、その後房室結節に到達します。その後、それぞれ左心路と右心路を通って心室に伝達され、心室拍動が生じます。

しかし、一部の心臓病、薬物、アルコール、全身性疾患はこのパターンを乱し、心房は規則的に拍動したり脈動したりしなくなり、代わりに不規則に振動するようになります。心房の影響により、心室の脈動も不規則になり、強さや速度が変化します。このタイプの心拍は非常に特徴的で、脈拍を測定することで正しく診断できる数少ない心臓病の 1 つです。

心房細動の治療に抗凝固療法が必要なのはなぜですか?

心房細動により心臓の鼓動が速くなり、1分間に120回以上になったり、動悸や呼吸困難などの明らかな症状が現れたりした場合は、できるだけ早く心拍数をコントロールする必要があります。そうしないと心不全につながります。心拍数がコントロールされた後、抗凝固療法を考慮する必要があります。

心房の収縮力は心室筋と異なり強くなく、心房細動の状態では血流を促進する有効な力を生み出すことがさらに困難になります。不規則な拍動も血液の乱流を増加させます。心房内の特別な部分、例えば心耳などでは、血液の流れが遅くなり、停滞した「死んだ血液」が形成されます。血流が遅くなると、血液凝固システムが局所的に活性化されます。血液中の血小板と凝固因子が連鎖反応によって血栓を形成します。血栓が心房から剥がれて塞栓を形成すると、血栓は血液を介して全身に流れ、局所の血管を塞いで梗塞（塞栓症とも呼ばれる）を引き起こします。起こりうる合併症としては、脳卒中、脾臓塞栓症、腎塞栓症、腸虚血などが挙げられます。さまざまな研究結果によると、脳卒中の約15～20％は心房細動が原因です。

血栓や塞栓の形成は凝固系の活性化によるものであるため、抗凝固療法の目的は凝固因子を阻害し、血栓の形成を防ぎ、塞栓症のリスクを軽減することです。

心房細動の患者はそれぞれ、脳卒中などの事故のリスクが異なります。現在、CHA2DS2-VASc スコアは抗凝固治療の基礎として国際的に広く使用されています。この文字列は次の 8 つのリスク要因を表します。

C - うっ血性心不全: 患者がうっ血性心不全の場合は 1 ポイントを獲得します。

H - 高血圧: 患者の血圧が高血圧の場合は 1 ポイントを獲得します。

A2 - 年齢 ≥ 75 歳: 患者が 75 歳以上の場合は 2 ポイント。

D - 糖尿病: 患者が糖尿病の場合は 1 ポイントを獲得します。

S2 - 過去の脳卒中または一過性脳虚血発作: 患者に脳卒中または一過性脳虚血発作 (TIA) の既往歴がある場合、2 ポイントが付与されます。

V - 血管疾患: 患者に心血管疾患 (心筋梗塞、末梢動脈疾患など) または大動脈弁疾患の病歴がある場合は 1 ポイント。

A - 年齢 65 ～ 74 歳: 患者の年齢が 65 歳から 74 歳の場合は 1 ポイントを獲得します。

Sc - 性別カテゴリー: 患者が女性の場合、1 ポイントを獲得します。

スコアが高いほど、心房細動や脳卒中などの予期せぬ出来事が起こるリスクが高くなり、医師が抗凝固療法を勧める可能性が高くなります。

抗凝固療法の原理と副作用

抗凝固療法には多くの種類がありますが、すべて凝固反応の理解に基づいています。凝固に関連する因子はローマ数字で表され、異なる抗凝固薬は多くの場合、1 つ以上の凝固因子を標的とします。

人間の体には、血液凝固を起こしてトラブルを引き起こすためではなく、重要な生理機能を果たすために、多くの凝固因子が存在します。最も重要な機能は出血を止めることです。したがって、抗凝固療法の主な副作用は出血です。最も一般的なのは消化管出血であり、最も深刻なのは頭蓋内出血です。

CHA2DS2-VASc に対応する HAS-BLED スコアは、抗凝固療法の出血リスクを予測するために国際的に一般的に使用されています。スコアには以下が含まれます:

H（高血圧）：患者の血圧が高血圧の場合、1ポイントを獲得します。

A（腎機能/肝機能異常）：腎機能または肝機能に異常がある場合は1点となります。

S（脳卒中）：患者に脳卒中または一過性脳虚血発作の既往歴がある場合は1点が加算されます。

B（出血歴）：患者に出血傾向または出血歴がある場合は1点。

L（不安定国際標準化比、不安定国際標準化比）：患者の国際標準化比（INR、患者の凝固機能の指標であり、値が高いほど凝固時間が長い）が不安定な場合、1ポイントが付与されます。

E（高齢者）：患者が65歳以上の場合は1点。

D (薬物/アルコールの併用): 患者の抗凝固療法が他の抗凝固薬またはアルコールと同時に使用されている場合は 1 ポイント。

これまでのCHA2DS2-VAScスコアと比較すると、高齢や高血圧など、血栓塞栓症と出血の両方の高リスク因子である因子がいくつかあることがわかります。臨床現場では、2 つのスコアがほぼ同一の関連リスクを示すことは珍しくなく、患者と医師の両方にとって難しい選択を迫られます。

最適な抗凝固療法

理想的な抗凝固剤は、止血に影響を与えずに抗凝固効果を持つべきであることに疑いの余地はありません。リバーロキサバンは比較的新しい経口抗凝固剤です。ヘパリンやワルファリンなどの従来の抗凝固剤に比べてかなりの利点があります。例えば、凝固指標の定期的なモニタリングが不要となり、より便利に使用できます。しかし、それでも出血のリスクは高まり、アピキサバンなどの他の新しい経口抗凝固薬と比較しても、出血のリスクはさらに高くなります。ただし、リバーロキサバンは1日1回服用するだけで済みます。長期間服用する必要があり、効果を得るにはコンプライアンスが重要な薬剤の場合、この利点は無視できません。

従来の治療薬であるリバーロキサバンの作用点は凝固因子Xですが、冒頭で述べた実験的な新薬アベラシマブは凝固因子XIを標的としています。

この薬の開発は、血友病患者の臨床観察からヒントを得ました。血友病は、血液中の特定の凝固因子の欠乏によって引き起こされる出血障害です。因子欠乏の種類に応じて、血友病 C は A、B、C の 3 つのタイプに分類されます。最初の 2 つは、それぞれ凝固因子 VIII と IX の欠乏が原因であり、3 番目のタイプである血友病 C は、凝固因子 XI の欠乏が原因です。臨床的には、血友病Cの患者は出血傾向が軽度であると同時に、血栓塞栓症のリスクが平均的な人よりも低いことが分かっています。そのため、凝固因子XIは主に血栓の形成に関与しているが、止血にはほとんど影響がないと考えられていました。凝固因子XIを人工的に阻害することが理想的な抗凝固療法となります。現在、第XI因子を標的とした薬剤には、抗体、低分子薬剤、アンチセンスオリゴヌクレオチドなど、多くのアプローチがあります。アベラシズマブは抗体の1つです。 2021年8月には、ニューイングランド・ジャーナル・オブ・メディシン誌に掲載された報告書で、アベラシマブが膝関節置換術を受けた患者の静脈血栓塞栓症を80％減少させることが示されました。

予備的な動物実験と第 2a 相臨床試験の調査の後、多施設ランダム化比較第 2b 相試験が正式に開始されました。アベラシズマブは月に1回の皮下注射のみを必要とし、経口薬リバーロキサバンと二重盲検比較することはできない。しかし、試験者はアベラシズマブ90mgと150mgの2つの試験グループを設定し、2つの試験グループ間で二重盲検比較を実施しました。

裁判が早期に打ち切られた理由

では、順調に進んでいた実験がなぜ突然中止され、継続されなくなったのでしょうか?

これには、臨床薬物試験で遵守する必要がある前提条件の 1 つである臨床均衡が関係します。これは、中国語で臨床平衡または臨床バランスと翻訳できます。つまり、臨床試験を設計する際に、比較対象となる 2 つ以上の治療法のうちどれがより効果的であるかを設計者は実際には知らないということです。このように、試験に参加する患者がランダムに治療グループに割り当てられると、患者が受けられる利益と直面するリスクと機会は平等になり、臨床研究における尊重、利益、公平という 3 つの原則が反映されます。

患者が参加する臨床試験では、患者が適切な治療を受けられるようにすることも必要です。現在のコンセンサスでは効果的な治療法がないと考えられている特定の症状の場合を除いて、プラセボ対照を使用しないようにしてください。現在、一般的な試験設計は、この記事で説明されているようなさまざまな欠陥を持つ、すでに承認され広く使用されている薬剤とこの薬剤を比較することです。

臨床的均衡が崩れたために試験が中止されたケースは数多くあります。これらのほとんどは、患者の募集の失敗、明らかな結果の欠如、副作用が多すぎる、試験側の資金が不十分であるなど、正当な理由ではありませんでした。先ほども述べたように、誰もが最も望んでいるのは、結果が良すぎるために試験が早期に終了することです。

試験参加者の利益を最大化し、リスクを軽減するために、多くの臨床試験では、独立したデータモニタリング委員会に試験データのリアルタイム分析を委託します。委員会が現在のデータが結論を導くのに十分であると判断した場合、比較治療法の臨床的均衡が既存のデータによって破られているため、試験は早期に終了される可能性があります。試験を継続すると、臨床的平衡仮定に違反することになります。新たに参加した患者と、引き続き治験に参加する患者のうち、効果の低い治療グループに割り当てられた患者は、明らかに不公平な扱いを受けることになります。解析の結果、アベラシマブを使用した患者の出血イベントはリバーロキサバンを使用した患者の出血イベントよりも有意に低いことが判明したため、試験は早期に終了した。現在リバーロキサバンを使用している患者には、アベラシマブへの切り替えについて通知し、切り替えの機会を提供する必要があります。

試験データが非常に楽観的であることから、この新薬が現在一般的に使用されている抗凝固薬の多くに取って代わることになるのでしょうか?必ずしもそうではありません。これはまず、製薬会社が第 2 相臨床試験に基づく新薬申請を FDA に提出するかどうか、および FDA の決定によって決まります。たとえ承認されたとしても、既存の薬を完全に置き換えることは難しいだろう。ワルファリンなどの従来の抗凝固剤は、出血リスクが高く、個人差が大きく、頻繁な採血が必要であるにもかかわらず、価格が安いため今でも使用されています。おそらく、使用適応はまず、消化管出血の履歴がある患者など、出血リスクが高い患者に限定されるでしょう。

心房細動患者に対する抗凝固療法の探求は、現代医学における「予防治療」の典型的な例の一つといえます。基礎医学（出血と凝固の病態生理学）は依然として探求の前提であり、臨床医学（血友病患者のさまざまな臨床症状）は新しいアイデアを提供し、エビデンスに基づく医療は問題解決のツールを提供し（緊急の問題の発見、臨床試験の設計と解釈）、医療倫理はプロセス全体にわたって貫かれています（患者中心、利益の最大化とリスクの最小化）。

健康問題は非常に複雑かつ重大なので、間違いなく真剣に検討する価値があります。

この記事は科学普及中国星空プロジェクトの支援を受けています

制作：中国科学技術協会科学普及部

制作：中国科学技術出版有限公司、北京中科星河文化メディア有限公司

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