スポンジ・ボブがおやすみなさいと言う: 脳のない動物も睡眠が必要?

他の人たちが起きるために寝ている間、私は寝るために起きます。

著者 |チョウゲンボウ

南カリフォルニア沖の巨大な褐色海藻の森には、パフボールスポンジ（Tethya californiana）と呼ばれる、小さなカボチャのような生き物が生息しています。これまでこのことに誰も注目していなかったが、2017年にカリフォルニア大学サンディエゴ校（UCSD）の神経生物学者ウィリアム・ジョイナー氏が、人間が眠るかどうかを研究することにした。

図 1. パフボールスポンジ (Tethya californiana) | Ed Bierman 作 - Flickr: パフボールスポンジ、Tethya aurantia、CC BY 2.0、https://commons.wikimedia.org/w/index.php?curid=18999005

一見すると、この質問はばかげているように思えるかもしれません。脳がなければどうやって眠れるのでしょうか?しかし近年、線虫、クラゲ、ヒドラに関する研究により、「睡眠は脳を持つ動物だけの特権である」という従来の見解に異論が唱えられている。 「現在、睡眠分野の最前線にあるのは、ニューロンを持たなくても眠る動物を見つけることです」とペンシルベニア大学の神経科学者デビッド・ライゼン氏は言う。

海綿動物は地球上に出現した最も古い動物群の一つであり、従来の見解を打ち破る最良の候補である。眠いスポンジを捕まえることは、睡眠の学術的な定義を直接覆し、睡眠の目的についての私たちの理解を変えるかもしれません。

科学者は一般的に睡眠を、脳が支配する「一時的な意識喪失の状態」であり、脳にとって良いことだと定義しています。したがって、脳のない動物の「睡眠」を研究することは議論の余地がある。クラゲやヒドラに見られる無反応状態は「睡眠」ではなく「眠っているような状態」としか呼べないと考える人が多いようです。彼らは、これらの動物が全員、少なくとも人間のように眠るとは信じていない。

明らかに、これは睡眠をどのように定義するかということに関係します。下等動物が私たちと同じ睡眠特性を示すことは確かに不可能です。しかし、睡眠に関連する分子メカニズムの一部がクラゲから人間まで保存されているとすれば、クラゲの無反応状態を「プロトスリープ」と呼ぶことができる。 「プロトスリープ」とは、進化的に「睡眠」と関連していることを意味します。

図2. 様々なグループの代表的な動物の睡眠特性[1]

睡眠は脊椎動物の進化とともに出現したというのが学界での一般的な考えです。しかし、他の科学者は異なる見解を持っています。彼らは、睡眠は最も原始的な動物の出現後に存在したと信じています。

「生きている限り、眠り続ける。」ワシントン大学の神経科学者ポール・ショー氏は、最も初期の生命体は無反応の状態から外部環境に反応できる状態へと進化し、睡眠は「デフォルト状態」への回帰であると述べた。 「人間は睡眠のための機能を進化させたのではなく、覚醒のための機能を進化させたのです」とショー氏は言う。

- 等！この文章をどこかで聞いたことがありますか? 『インセプション』の主人公と、地下室で強力な催眠薬を探していた老人との会話を覚えていますか?

「彼らは毎日寝に来るの？」

「いいえ。彼らは目覚めるためにここに来ています。夢の世界が彼らの現実の世界になったのです。」

図3. インセプションの関連シーン

この見解は少し神秘的に思えるかもしれないが、より興味深いのはその隠された前提である、「いわゆる「覚醒機能」を持たない動物は本当に存在するのか？」という点である。植物が植物であり、菌類が菌類である理由は、「覚醒機能」が進化していないことと関係があるのでしょうか？

もしこれが真実なら、人間、げっ歯類、その他の脊椎動物の睡眠行動は、身体とライフスタイルのニーズに適応した高度に進化した睡眠形態であることになります。睡眠行動の本質を研究するために、これらの高等動物から直接観察することはおそらく難しいでしょう。睡眠の基本的な形態については、より単純で原始的な動物群でまだ調べる必要があります。

そのため、研究者たちはショウジョウバエや線虫から海綿動物へ、そして海綿動物からプラコゾア（アメーバのような多細胞動物の一種）へと研究を進めていきました[2]...彼らは睡眠が脳だけでなく他の部分にも有益であることを発見しました。筋肉、免疫システム、腸はすべて恩恵を受けることができます。このような研究により、睡眠分野の焦点は、睡眠が複雑な認知プロセスに与える影響から、基本的な細胞活動に与える影響へと移る可能性があります。

初期の頃、睡眠の定義は、人々にもたらす「行動の変化」から来ていました。横になり、目を閉じ、動かず、外界に対する意識を失うこと、これが睡眠です。睡眠不足による影響も明らかで、会議に集中できなかったり、運転中に居眠りしたりします。

1950 年代から 1960 年代にかけて、研究者たちは徐々に睡眠ポリグラフ法を採用するようになりました。これは、脳の活動、眼球運動、筋肉の緊張を同時に測定する技術で、睡眠状態を定義するためのゴールド スタンダードを生み出しました。神経科学者は頭皮の表面に電極を置いて脳の電気活動を記録し、人間の睡眠プロセスをレム睡眠（急速眼球運動睡眠）とノンレム睡眠の2つの段階に分けます。前者は一般的に夢を見る段階であり、後者は同期した徐波脳波によって特徴付けられます。

図4. ヒト睡眠ポリグラフ検査（模式図）[3]

これまでの行動学的・生理学的実験では、動物の睡眠特性は多様であることが長い間示されてきました。牛や他の大型草食動物は立ったまま眠ります。イルカは泳ぎながら眠ることができ、一部の鳥は飛びながら眠ることができ、脳の半分を仮眠させながら、もう半分は働き続けることができます。コウモリは1日約20時間眠りますが、野生のゾウは2時間しか眠りません。

同時に、電気生理学的手法を用いて研究された動物の大多数では、睡眠は少なくとも 2 つの段階から構成されますが、詳細な特徴は種によって異なる場合があります。タコは眠っているときに体の色が変化し、睡眠が段階に分かれているように見えます。

世紀の変わり目には、哺乳類以外の動物にも睡眠があるという証拠が現れ始め、科学者たちは進化の樹の根底にある種の調査を始めました。当然のことながら、彼らはまず、こうしたより単純な種における睡眠をどのように定義するかを決定する必要がありました。クラゲは眠っているときも起きているときも同じように見えますが、電極を貼り付けることはできません。研究者たちは、これらの種がいつどこで休むのかを突き止め、眠っているときにどの行動をやめるのかを解明し、時々突っついて反応がないことを確認し、睡眠不足が彼らにどのような影響を与えるかを調べなければならない。

2017年、カリフォルニア工科大学の大学院生マイケル・エイブラムスと2人のクラスメートがカシオペアクラゲを使った実験を行った。カシオペアクラゲは海底に留まるのを好み、共生する光合成微生物がより多くの太陽光を得られるよう、触手を脈動させて上向きに伸ばします。その結果、夜間には触手の拍動が1分あたり60回から39回に低下することがわかった。

これらのクラゲが本当に「眠っている」のかどうかをさらに検証するために、研究者たちは偽の「海底」を作り、実験中にクラゲの下のマットを剥がして、海底が下がったことに気づいたときにクラゲがどのように反応するかを観察しました。その結果、クラゲは夜間に「眠い」ように見え、昼間よりもゆっくりと海底の新しい場所まで泳ぎます。また、研究者らはクラゲを撹乱するために水流を作り出したが、その結果、クラゲは翌日、まるで不眠症にかかったかのように活動が低下した。最後に、クラゲにメラトニン（体内時計を調節するホルモン）を与えると、触手の拍動頻度は、人間が睡眠を助けるためにメラトニンを摂取するときと同じように、夜間のレベルまで低下しました。クラゲには本当の脳がないことに注意してください。ベルの縁の周りには神経細胞の輪があるだけです。

図5.クラゲのニューロンの分布（左、暗く染色）と神経系の模式図（右）[4]。

その後、研究者たちは、脳はないが昼寝ができる動物、クラゲと同じ刺胞動物門に属するヒドラ・ブルガリスを捕獲した。九州大学の体内時計の専門家である伊藤太一氏と彼の同僚は、実験室でヒドラを12時間の明暗サイクルの下に置き、触手がねじれる様子を撮影した。彼らは、光が暗いときには触手がよりゆっくりとねじれることを発見した[5]。

上記のクラゲとヒドラの研究では、睡眠の兆候として「反応の低下」という古い基準が使用されました。さらに、一部の科学者は分子レベルに焦点を当て、睡眠を促進するシグナル伝達経路で役割を果たす遺伝子を探し始めています。例えば、2020年に伊藤氏のチームは、睡眠不足のヒドラでは200以上の遺伝子の活動が変化することを報告した。これらの遺伝子のいくつかはショウジョウバエの睡眠にも役割を果たしている[6]。

「睡眠に関しては、行動や生理学的な観点ではなく、細胞や分子の観点へとますます移行しつつある」とスタンフォード大学の神経生物学者フィリップ・ムラン氏は言う。 「睡眠の定義が広ければ広いほど、睡眠の機能に対する包括的な理解に近づきます。」

脳を持つ動物にとって、睡眠は記憶を定着させたり、脳脊髄液から有毒な代謝老廃物を排出したり、さらには脳内のシナプス可塑性を維持するなど、脳に当然ながら有益な効果をもたらします[7]。しかし、これらの理由は脳を持たない動物には当てはまりません。 「睡眠の特徴は非常に保存されているため、基本的な生理学的プロセスを維持するという、より基本的な役割を担っている可能性がある」とペンシルバニア大学の神経科学者アミタ・セガル氏はコメントした。

脳のない動物から得られたいくつかの手がかりは、睡眠がエネルギー予算と代謝のために設計されていることを示唆しています。ライゼン氏のチームは、線虫「Caenorhabditis elegans」が代謝要求が高いときだけ昼寝をすることを発見した。幼虫は脱皮の合間の1～2時間は眠っているような「だらり」とした状態で過ごします。高温や紫外線によって線虫がストレス反応を起こすと、線虫も「枯れ」てしまいます。研究チームはまた、塩誘導性キナーゼ3と呼ばれるタンパク質が睡眠と代謝に直接関係していることも発見した。このタンパク質は哺乳類の睡眠を調節することができ、線虫では脂肪貯蔵を動員し、線虫のエネルギー代謝を改善することができます[8]。伊藤氏のチームはヒドラにおいて、代謝と睡眠の調節の両方に影響を与える遺伝子も発見した。

睡眠不足に関する研究でも、睡眠が代謝に影響を与えることが示されています。シーガルは、睡眠時間が短く窒素代謝に異常があり、タンパク質の代謝（合成と分解）と窒素老廃物の排出に異常をきたし、最終的に体内にポリアミンが蓄積して DNA と RNA に損傷を与える突然変異のショウジョウバエを発見しました。つまり、睡眠不足になると、影響を受けるのは脳だけではないのです。

例えば、2020年にハーバード大学医学部の生物学者ドラガナ・ログリャ氏は、睡眠不足がショウジョウバエやマウスの腸に影響を及ぼし、活性酸素種（ROS）の蓄積を引き起こし、細胞のDNAやその他の細胞内物質を損傷し、細胞死を引き起こす可能性があるとする研究をCell誌に発表しました。ログリャは、多細胞動物の中で最も早く進化した器官の一つである腸が、睡眠の恩恵を最初に受けた器官なのではないかと推測している。そして動物がより複雑に進化するにつれて、睡眠には多くの新しい機能が発達しました。

したがって、睡眠の本質を理解するには、腸さえ持たないより原始的な種を研究する必要があります。雷禅は、透明で平らで、ゴマ粒大の生物で、両側に二層の細胞と繊毛を持つ一群の平板動物を研究することにした。カモノハシには神経細胞がありません。代わりに、細胞は化学信号を介して通信し、繊毛の動きを調整します。一部の寄生動物を除けば、平板動物は地球上で最も単純な動物であると言えます。

図 4. Platydiscus は、その名前が示すように、平らな板のような形をしており、通常、直径は約 1 ミリメートル、厚さは約 25 ミクロンしかありません。アメーバを拡大したような動きをします。彼らには組織や器官の階層がなく、彼らの体は明らかな対称性がありません。代わりに、6 種類の細胞のみがあり、合計数千個の細胞が 3 層構造を形成しています。 [9-10]

キキョウは潮の満ち引き​​の境界線にある岩の上を這い回り、微細藻類を見つけると立ち止まって餌を食べます。ハノーバー獣医大学の進化生物学者ベルント・シアーウォーター氏は、プラコゾアの行動が遅くなるのは睡眠リズムの進化の第一歩であり、次の摂食サイクルに向けてエネルギーを回復させるためだと考えている。強力なニューロンを持たない平板動物にとっては、これで十分かもしれない。

ヒドラやクラゲが眠ることを発見する前、神経科学者のキャロリン・スミス氏も、プラコゾアが眠るという考えはばかげていると考えていた。しかし今では、彼女は、これらの平らな円盤状の動物が円を描いて回る行動も睡眠の一種ではないかとさえ疑っている。平らな円盤状の動物は紫外線にさらされるとひるむため、この事実を利用して、動物が反応しない「睡眠」状態にあるかどうかを判断できます。

しかし、単純な動物は飼育が簡単ではないかもしれません。スミスはライゼンにヒラメのサンプルをいくつか渡したが、ヒラメは好き嫌いが激しく、全部死んでしまった。ジョイナーは、ホソバクテリアのスポンジを研究していたときにも同様の問題に遭遇しました。彼はスクリップス海洋研究所の生物学者グレッグ・ラウス氏と協力し、スポンジの世話をするために毎日仕事に行く途中で海水を汲みに行った。スポンジは海水中の微生物を食べる必要があるからだ。彼らはスポンジタンクを恒温ボックスに固定し、光と温度を制御し、最後にタンクに磁気スターラーを追加することで、スポンジを比較的健康な状態に保つことができました。

ジョイナー氏とラウズ氏は、餌を濾し取るスポンジの微妙な収縮を記録するために、水槽の上にデジタルカメラを設置した。結果は、タンク内のスポンジが約 3 時間ごとに縮むことを示しました。この発見は、研究者がスポンジ睡眠の変化を監視するために使用できる信頼できる行動特性をついに発見したことを意味します。

オーストラリアのセントルシアにあるクイーンズランド大学の海洋生物学者サンディー・デグナン氏とバーナード・デグナン氏は、グレート・バリア・リーフに生息する別の種類の海綿動物、アムフィメドン・クイーンズランディカを研究した。これは全ゲノム配列が決定された最初の海綿動物であり、他の種の相同遺伝子が24時間周期で発現を変動させる遺伝子をいくつか持っています[11]。現在、デグナン氏のチームは、この海綿動物の収縮には概日リズムがあり、海綿動物の一部は、睡眠に非常に近い夜勤の後に睡眠を取り戻しているかのようで、日中でも水分を送り出さないことを観察しました[1]。研究者たちは、スポンジが定期的に休息を取るのは細胞を再編成し若返らせるためかもしれないと考えている。スポンジは1日に自身の体積の約1,000倍もの水を排出しているからだ。

次に研究者らは、グルタミン酸（高等動物の興奮性神経伝達物質）などの薬剤を使用してスポンジに数日または数週間にわたって水を無限に汲み上げさせ、スポンジの健康に影響があるかどうかを調べる予定だ。もし効果があるとすれば、多細胞動物は組織の修復と再生のための時間を確保するために、そのような周期的な行動をとる必要があるということになる。

体全体の細胞が睡眠から恩恵を受けるのであれば、体全体の細胞がいつ眠るかを決定する権限を持っていると想定するのは合理的です。このように、睡眠制御の根本的なメカニズムを研究することで、睡眠障害の治療の新たな方向性が示される可能性があります。結局のところ、睡眠障害は米国だけで 6,000 万人に影響を与えています。

カリフォルニア大学ロサンゼルス校 (UCLA) の神経生物学者であるケテマ ポールは、Bmal1 と呼ばれるタンパク質を研究しています。 Bmal1 は遍在し、遺伝子発現を制御し、睡眠不足のマウスを覚醒状態に保つことができます。これまで研究者たちは、これが脳がBmal1タンパク質を生成する目的であると信じていた。しかし、ポールのチームは、睡眠不足のマウスのBmal1は実際には筋肉で生成されることを発見しました[12]！彼は、このタンパク質が、筋肉の疲労度と脳が作り出す眠気を脳が結びつけることを可能にするシグナル伝達経路の一部である可能性があると推測している。

マウスを使った他の研究では、消化管、膵臓、脂肪組織が睡眠の開始と終了に影響を与えるシグナル分子を生成できることが示されています。これらのシグナル分子は神経ホルモンと呼ばれます。明らかに、これらの器官から脳へのフィードバック信号経路を理解することは、睡眠障害を治療するための新しい薬を見つけるのに役立つ可能性があります。新しい薬は脳に作用するだけでなく、他の部位もターゲットにすることができるようになります。ポール氏は、将来的には、徹夜による悪影響を打ち消すために筋肉をターゲットにした Bmal1 薬が登場するかもしれないと考えています。

15年前、モーラン氏が初めて魚の睡眠について研究し始めたとき、多くの人は魚は眠らないと信じていました。彼のチームが魚類用の睡眠ポリグラフを開発し、その技術を使って魚類も人間と同様に静かな睡眠状態と活発な睡眠状態を経験していることを発見したのは2年前のことでした[13]。 「これは私たちの分野にとっての転換点だ」とモーラン氏は語った。 「この研究は、魚類が哺乳類と同様に睡眠の良いモデルであることを懐疑論者に納得させるものだ。」

現在、モーラン氏のチームは、情報がどのように細胞から細胞へ伝達されるかを観察するための新しい実験方法を開発している。研究者らは親指の爪ほどの大きさの小さな魚（ダニオネラ・トランスルシダ）を選び、蛍光マーカーや他の種類のマーカーを使って魚の脳と体を追跡し、さまざまな種類の細胞が時間の経過とともに睡眠を制御し、睡眠から利益を得る様子を観察した。

図7：この小さな透明な魚（ダニオネラ・トランスルシダ）は、長さがわずか約1cmです[1]。

では、魚類の次に懐疑論者を反駁する動物は、ホソヘビ海綿動物になるのだろうか？おそらく、そんなに早くはないだろう。実験室環境では、信頼できる実験データを生成するのに十分な期間、健康な状態を維持できず、研究チームはデバイスの構築に苦労しているのだ。その後、COVID-19のパンデミックが発生し、実験を中止せざるを得なくなりました。今では、それらを再起動するのに十分な人材さえいません。

では、先ほど述べた触手をねじることができるヒドラが候補になるでしょうか?待って見てみましょう。

参考文献

[1] ペニシ，E.（2021）。最もシンプルな眠り。サイエンス、374(6567)、526-529。 https://doi.org/10.1126/science.acx9444

[2] アナフィ、RC、カイザー、MS、ライゼン、DM (2019)。睡眠の機能を見つけるために系統発生を調査する。ネイチャーレビューニューロサイエンス、20(2)、109-116。 https://doi.org/10.1038/s41583-018-0098-9

[3] Liu, D.、Dan, Y. (2019)。睡眠覚醒制御の運動理論：覚醒行動回路。 Annu Rev Neurosci、42、27-46。 https://doi.org/10.1146/annurev-neuro-080317-061813

[4] Weissbourd, B., Momose, T., Nair, A., Kennedy, A., Hunt, B., Anderson, DJ (2021). ワイスボード, B., 百瀬, T., ネア, A., ケネディ, A., ハント, B., アンダーソン, DJ (2021).システムおよび進化神経科学のための遺伝的に扱いやすいクラゲモデル。セル、184(24)、5854-5868 e5820。 https://doi.org/10.1016/j.cell.2021.10.021

[5] 金谷 HJ、Park S.、Kim JH、久住 J.、Krenenou、S.、沢渡 E.、佐藤 A.、Lee J.、Bang H.、小早川 Y.、Lim, C.、伊藤 TQ (2020)。ヒドラの睡眠のような状態は、中枢神経系の進化的発達の過程で保存された睡眠のメカニズムを解明します。サイエンスアドバンス、6(41)。 https://doi.org/10.1126/sciadv.abb9415

[6] Artiushin、G.、および Sehgal、A. (2017)。ショウジョウバエの睡眠覚醒調節回路。 Curr Opin Neurobiol、44、243-250。 https://doi.org/10.1016/j.conb.2017.03.004

[7] ルイス、LD（2021）。脳における睡眠の相互に関連した原因と結果。サイエンス、374(6567)、564-568。 https://doi.org/10.1126/science.abi8375

[8] Grubbs JJ、Lopes LE、van der Linden AM、Raizen DM（2020）睡眠の代謝調節には塩誘導キナーゼが必要である。 PLOS生物学18(4):e3000220. https://doi.org/10.1371/journal.pbio.3000220

[9] Eitel M、Osigus HJ、DeSalle R、Schierwater B (2013) プラコゾアの世界的多様性。 PLoS ONE 8(4): e57131

[10] https://elifesciences.org/digests/36278/the-simplest-animals-have-a-complicated-past

[11] Jindrich、Katia、Roper、Kathrein E.、Lemon、Sussan、Degnan、Bernard M.、Reitzel、Adam M.、および Degnan、Sandie M. (2017)。動物の概日時計の起源：海綿動物 Amphimedon queenslandica における日周および光同調遺伝子発現。海洋科学のフロンティア4（OCT）327。https://doi.org/10.3389/fmars.2017.00327

[12] エーレン、JC、ブラガー、AJ、バグス、J.、ピンクニー、L.、グレイ、CL、デブライネ、JP、エッサー、KA、高橋、JS、およびポール、KN (2017)。骨格筋のBmal1機能が睡眠を調節します。 Elife、6. https://doi.org/10.7554/eLife.26557

[13] Leung, LC、Wang, GX、Madelaine, R.、Skariah, G.、川上, K.、Deisseroth, K.、Urban, AE、および Mourrain, P. (2019)。ゼブラフィッシュの睡眠の神経学的特徴。ネイチャー、571(7764)、198-204。 https://doi.org/10.1038/s41586-019-1336-7

出典: ファンプ