この夏に適した繊維は、医療の分野でもさまざまな用途に使われています。

桑の糸は医療分野で幅広い応用の可能性を秘めています。天然由来、生体適合性、優れた物理的特性により、さまざまな医療およびバイオテクノロジーの用途に最適です。

著者 |私の

「シルク」という言葉は英語ではシルクと翻訳されます。実際、この言葉は、さまざまな昆虫の幼虫（カイコガ、ハエ、サソリ、クモ、ダニなど）によって生成されるタンパク質ポリマーを指し、繭を形成する物質です。日常生活において、滑らかで美しい絹といえば、通常、カイコ（Bombyx mori）[1]**が生産する桑糸から作られた織物を指します。カイコは人間によって飼育され、何千年にもわたる栽培の歴史を持っています。養蚕業界では桑絹が主流を占めており、市場でよく見られる天然絹のほとんどはこのタイプに属します。 **さらに、飼育されていないカイコも絹の原料を提供します。一般的な野生種にはエリスシルク（Philosamia ricini/Samia ricini）、ムガシルク（Anthrraea asana/assamensis）、デュサルシルク（Antheraea mylitta）などがあり、これらは桑の木を食べません[2]。

美しいシルクは、常に豪華な生地と考えられてきましたが、桑絹はそれ以上の用途にも使用できます。近年、科学者たちは桑の糸の多くの医学的用途を発見しており、その優れた物理的および生物学的特性はバイオエンジニアリングに変化をもたらしています。

桑絹の構造と特性

桑絹は主にフィブロインとセリシンで構成されています。シルクフィブロインはシルクの内部に存在し、シルクの重量の約70％を占め、直径は約10～25μmです。シルクフィブロインは、アミノ酸の軽鎖（約26kDa、Daは分子量の単位）と重鎖（約390kDa）が1:1の比率で構成さており、この2つはジスルフィド結合によってつながっています。シルクフィブロインを包み込むのはセリシンで、総重量の30%（20～310 kDa）を占めています[3]。さらに、桑絹には約 0.8～1% の脂肪/ワックスと 1～1.4% の色素/灰も含まれています。カイコの繭をアルカリ溶液で煮沸することで、セリシンからシルクフィブロインを抽出し、精製することができます[4]。

桑絹の優れた生物学的特性と機械的特性について話すとき、私たちは実際には絹フィブロインの特性について話しているのです。シルクフィブロインは、タンパク質の水素結合が反平行鎖間に密接なスタックを形成できる独特のβ折り畳み構造を持っています。大きな疎水性領域と小さな親水性領域が互いに交互に配置され、シルクの集合とシルク繊維の強度と弾力性を促進します。このユニークなβ折り畳み構造により、カイコの絹は最も強力な生体材料（圧力耐性が1GPa以上）の1つと考えられています[5]。

体外でヒトの臓器組織を構築する組織工学では、使用する材料が対象組織の硬さに適合している必要があります。一般的に、バイオポリマーの機械的強度を向上させる一般的な方法は「架橋」、つまり異なる高分子間の架橋、または高分子材料と組織の導入です。しかし、そこに含まれる高分子化合物は、細胞毒性や免疫反応などの有害な結果を引き起こす可能性があります。シルクフィブロインのβプリーツ構造により、架橋工程を経ずに優れた機械的強度を得ることができる[6] 。実際の製造工程では、βプリーツ構造の含有量を調整することで、異なる形態と機械的強度を持つシルクタンパク質材料を得ることができ、それによって細胞の付着、増殖、成長のための安定した支持環境を提供することができる[3]。したがって、桑の絹は医療用途に大きな可能性を秘めています。

図1. カイコの繭の構造の模式図 |出典: DOI 10.31031/RDMS.2019.10.000740

シルクのバイオメディカル応用

1. 外科用縫合糸

医学における桑糸の最も広範かつ最も古い用途は外科用縫合糸です。一般的な形式には、吸収性と非吸収性の 2 つがあります。

紀元前200年頃、ヒポクラテスとその弟子たちは医学の思想と教えを復活させ、徐々に外科医学を広めていきました。これに影響を受けて、ローマの医学ジャーナリストで教師のアウレリウス・コルネリウス・セルススは、西暦 50 年頃に『医学論』を著し、その中で編み込み縫合の使用について説明しました。同時代のガレノスは、剣闘士の切断された腱を縫合するための縫合材料として腸線の使用について初めて記述し、可能であれば、傷口を大量の薄めたワインで洗い流した後、絹糸で縫合することを試みるべきであると提案した。彼はこの理論を実践しなかったが、桑の糸を縫合材料として使用するという彼の理論は、その後の縫合糸の研究に影響を与えた。 16 世紀から 18 世紀にかけて、外科医が血管を縫合するために絹を使用していたという記録が残っています。 1986年には、石炭酸に浸した非吸収性の滅菌絹縫合糸が広く使用されるようになった[7]。

現代の科学者による絹の構造の研究により、絹フィブロインをベースにした吸収性縫合糸が開発され、普及しました。吸収性縫合糸は、体の免疫拒絶反応を引き起こさず、手術後に除去する必要もなく、徐々に体内で分解され吸収されます。これらは、組織の修復や内臓手術などの内部縫合によく使用されます。

2. 創傷被覆材

シルクフィブロインのもう一つの主な用途は創傷被覆材です。さまざまな形態の合成包帯が皮膚の再生と治癒を促進します。創傷治癒は、多くの細胞とマトリックスの相互作用を伴う複雑なプロセスです。傷の治癒の初期段階では炎症反応が発生し、最大 2 日間続くことがあります。この段階では、凝固カスケード、炎症経路、免疫系が活性化され、さらなる血液と体液の損失を防ぎます。第二段階は新しい組織の形成であり、コラーゲン/マトリックスの沈着、上皮再生、血管新生、創傷収縮などのプロセスが含まれます[8]。

理想的な創傷被覆材には、次の特性が必要です。1) 過度の乾燥を避け、創傷滲出液を吸収しながら創傷部位を湿潤状態に保ちます。 2) 通気性が良い3) 細菌感染を予防できること4）優れた防水性を有する[9]。上記の特性を満たすために、シルクフィブロインはフィルムやハイドロゲルなどのさまざまな形態の創傷被覆材に加工されることが多いです。一般的なハイドロゲルドレッシング材は、通常、キトサン、アルギン酸、コラーゲン、ヒアルロン酸などの天然高分子ポリマーで作られています[10] 。研究者らは、シルクフィブロインで作られたハイドロゲルドレッシングが上記の条件を満たすだけでなく、細胞の成長、移動、増殖、細胞外マトリックスの生成を誘導できることを発見した[11]。

さらに、シルクフィブロインを他の天然ハイドロゲルドレッシングと混合すると、機械的強度も向上します[12] 。フィルムと多孔質スポンジは、大きな表面積と相互に連結した細孔のネットワークを持ち、組織細胞の成長と接着を促進する2つの一般的なドレッシング形態です[3] 。実験者は、コラーゲンを混ぜたシルクフィブロインスポンジが真皮代替品として使用できることを発見した[13]。

シルクフィブロインが創傷治癒を促進できる理由は、創傷に接触すると、さまざまな創傷治癒細胞のシグナル伝達経路を活性化するためです。まず、シルクフィブロインは、NF-κBシグナル伝達経路を通じて、上皮成長因子（EGF）、フィブロネクチン、血管内皮成長因子（VEGF）、IL-10（インターロイキン10）、IL-1β、形質転換成長因子（TGF）、細胞周期タンパク質など、細胞増殖段階の一般的なタンパク質の発現を促進し、それによって細胞の成長と増殖、炎症の解決を促進します。第二に、シルクフィブロインは、創傷治癒に重要な役割を果たす、ミトゲン活性化プロテインキナーゼ（MAPK）シグナル伝達経路を活性化します。シルクフィブロインは、一連の細胞抗アポトーシスシグナル伝達経路に作用し、細胞の生存を促進し、それによって創傷治癒を促進することもできる[11, 14]。

図 2. シルクフィブロインの一般的な構造: A) カイコの繭、B) スポンジ構造、C) クッションのようなマクロ構造、D) 3D プリントされた多孔質構造、E) クッションのようなミクロ構造、F) フィルム状、G) ハイドロゲル。画像出典：参考文献[15]

3. 薬物送達媒体

近年、薬物送達キャリアは注目されている研究分野であり、シルクフィブロインもこの分野で活躍しています。市販されている一般的なナノ粒子送達システムと比較すると、前述の優れた生分解性に加え、シルクフィブロインの最大の利点は免疫原性が低く、体内で免疫拒絶反応を引き起こさないことです。シルクフィブロインの加工条件は穏やかであるため、加工条件に敏感で効力が失われやすい薬剤をカプセル化するのに適しています。

シルクフィブロイン薬物キャリアは、ハイドロゲル、フィルム、マイクロおよびナノ粒子、ナノファイバー、多孔質スポンジなどの構造に加工することができ、さまざまな薬物送達経路や治療ニーズに適しており、より幅広い応用の可能性を秘めています[16] 。シルクタンパク質構造の設計を最適化することで、薬物の放出速度を遅くし、キャリアの安定性を高めることができ、血液中の循環時間と効果を延長し、持続的な薬物送達の目的を達成することができます[17]。

現在、マイクロ粒子とナノ粒子は、さまざまな種類の薬剤（クルクミン、ドキソルビシン、イブプロフェンなど）を時間指定または部位指定でさまざまな種類の細胞に送達するために使用されています。シルクフィブロインフィルムは、薬剤（デキストラン、エピルビシンなど）や生物製剤（IgG 阻害剤や HIV 阻害剤など）の制御放出に使用されてきました。さらに、それらは、西洋ワサビペルオキシダーゼ（HRP）、グルコースオキシダーゼ、ワクチン、モノクローナル抗体などの生物学的製剤を安定化させて、その保存期間を延長するために使用されている[16]。

研究者たちはまた、絹をワクチンの運搬体として利用しようと試みている。ボストンに拠点を置くVaxess社が開発したインフルエンザワクチン用のシルクタンパク質マイクロニードルパッチが第1相臨床試験を完了した。同時に、新型コロナウイルス用のシルクタンパク質ワクチンキャリアも開発・研究が進められている。ワクチン送達キャリアとしてのシルクフィブロインの研究は大きく進歩しましたが、このプロセスはまだ探索と開発の段階にあります。ターゲットや特異性についてはまだ十分な研究が不足しており、実際の製品が登場するまでにはまだまだ長い道のりがあります。

4. 組織足場の修復

現代の組織工学の目標は、損傷した組織や臓器を再生し、置き換えることです。理想的な材料は、組織や臓器を適切に置き換えるだけでなく、サポートも提供する必要があります。これは、周囲の組織に完全に統合され、免疫反応を引き起こしたり、副作用を引き起こしたりしないことを意味します。シルクフィブロインで作られた足場は、上記の 2 つの要件を非常によく満たしています。これらは免疫反応を引き起こすことなく細胞組織をサポートし保護し、足場上の関連細胞の沈着と成長を促進し、損傷した組織を修復します[18]。

シルクフィブロインの足場は、靭帯、腱、骨組織への使用が広く研究されています。骨は特殊な結合組織であり、コラーゲンとヒアルロン酸が骨組織の主成分です。理想的な骨組織スキャフォールドは、骨組織の靭性を確保しながら、無機成分をスキャフォールド上に堆積させて骨の硬度と強度を高めることができる必要があります。布を織るときに絹糸を使用して布地の強度と耐久性を高めるのと同じように、絹フィブロインの足場は骨細胞に安定した強固で適切な成長環境を提供し、骨組織の再生と修復を促進します。実験により、シルクフィブロインの足場がヒト間葉系幹細胞の骨形成分化を促進できることが示されています。さらに、研究者らは、シルクフィブロインスキャフォールドと他の生体材料（コラーゲンやリン酸カルシウムの無機成分など）を組み合わせることで、骨形成タンパク質の発現を促進し、骨形成特性を高めることができることを発見した[19]。

靭帯と腱の組織はコラーゲンと繊維細胞で構成されています。これらは、自然再生能力が著しく欠如した高密度の繊維性結合組織です。靭帯と腱の高い靭性と弾力性により、シルクフィブロインスキャフォールドは靭帯と腱の組織工学に適したバイオポリマーとなっています[20] 。研究者らは、シルクフィブロインをI型コラーゲン、ヒアルロン酸、ゼラチンなどの天然生体材料や、高分子電解質やPLGAなどの合成材料と混合して、これらの足場を作成した。 2002年に、最初のシルクフィブロインマトリックスが前十字靭帯（ACL）の設計に成功裏に使用されました[21]。

さらに、シルクフィブロインは鼓膜穿孔の修復にも最適な材料として使用できます。鼓膜は外耳と中耳の間に位置し、中耳を保護しながら音を受け止める透明な構造です。 [22]鼓膜が3ヶ月以内に修復しない場合は慢性穿孔を発症し、難聴や再発性感染症を引き起こす可能性があります。鼓膜は主にケラチノサイト、線維芽細胞、コラーゲン（II 型および III 型）で構成されています。シルクフィブロインで作られた足場は、人間の鼓膜角質細胞の成長と増殖を可能にし、鼓膜の再生を加速させ、それによって聴力の回復を大幅に早めます。実験の結果、シルクフィブロインの薄膜をラットとモルモットの耳に移植したところ、対照群と比較してラットとモルモットの耳の穿孔が7日後に閉じたことがわかった。研究者らはまた、シルクフィブロインフィルムが優れた音響伝達能力と優れた軟骨引張強度を持つことを発見し、これらの膜が生体内での慢性鼓膜穿孔の再生に大きな可能性を秘めていることを示唆した[21]。

まとめ

前述の重要な医療工学用途に加えて、シルクフィブロインはさまざまな種類のセンサーの製造にも使用できます。たとえば、シルクフィブロインに特定の光学的修飾を施すことで、光吸収、蛍光、屈折率の変化を検出し、バイオセンシング、環境モニタリング、医療診断などの用途に活用できます。シルクフィブロインを抗体、オリゴヌクレオチド、酵素などの特定の生体認識分子と結合させることで、生物学的分子や病原体の特異的検出が可能になり、病気の診断、食品安全監視、生物防御において重要な役割を果たします[23]。

今後は、シルクフィブロインの構造と特性を詳細に研究することで、生物との適合性や組織工学および再生医療への潜在的な応用がさらに探求されるでしょう。シルクの足場は、心臓、肝臓、肺などの臓器の再生など、より複雑な組織の修復のために設計される可能性があります。研究者らは、がん、炎症性疾患、感染症などの治療のために、標的を定めて放出を制御する機能を備えたシルクフィブロイン薬剤キャリアを設計します。

将来的にはシルクプロテイン製品の種類や形態がさらに増え、人々の生活にさらなる利便性をもたらすと信じています。桑の糸は、人間の健康と生活の質の向上に重要な力となるでしょう。

参考文献

[1] Nguyen, TP、et al.、バイオメディカル用途のためのシルクフィブロインベースのバイオマテリアル：レビュー。ポリマー（バーゼル）、2019年11(12)。

[2] Holland, C., et al., シルクの生物医学的利用：過去、現在、未来。アドバンストヘルスケアマテリアルズ、2019年8(1):p. 1800465.

[3] Qi, Y., et al., 単一構造から多層構造までのシルクフィブロインバイオマテリアルの構造構築のレビュー。国際分子科学誌、2017年18(3)。

[4] Rockwood, DN, et al., Bombyx moriシルクフィブロインからの材料製造。 Nat Protoc, 2011. 6(10): p. 1612-31年。

[5] Cheng, Y., et al., Bombyx mori絹フィブロインのβシート微結晶の強度について。ジャーナルオブザロイヤルソサエティインターフェース、2014年11(96):p. 20140305.

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[19] Li, M., et al., 骨組織工学のための説得力のある生体材料としてのシルクフィブロインに関する包括的レビュー。国際分子科学ジャーナル、2023年24(3):p. 2660。

[20] Tang, Y., et al., 腱/靭帯の修復と再生のための機能性生体材料。 Regen Biomater、2022年9月、p. rbac062。

[21] Sun, W., et al., 組織工学のための機能性生体材料としてのシルクフィブロイン。国際分子科学ジャーナル、2021年22(3):p. 1499年。

[22] Sainsbury, E., et al., 鼓膜穿孔の修復のための組織工学および再生医療戦略。 Biomater Biosyst、2022年6月、p. 100046.

[23] Ru, M., et al., シルクベースのバイオセンサーの最近の進歩。国際生物高分子ジャーナル、2023年224頁。 422-436.

制作：中国科学普及協会

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